Dinamina
As dinaminas são guanosina trifosfatases de 96 kDa (GTPase) essenciais para inúmeros eventos de tráfico de membrana intracelular. Na membrana plasmática, a atividade GTPase de dinamina é necessária para a reciclagem de vesículas sinápticas, endocitose mediada por receptores e internalização de caveola. A molécula mostrou-se envolvida na endocitose mediada pelo receptor de transferrina e EGF, GLUT-4, receptores de opióides e receptores acoplados a proteínas G. Além disso, recentemente, a atuação da dinamina foi descoberta também no tráfico dentro e fora do aparato de Golgi. [CELL]
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A família de GTPases de dinamina consiste em dinamina neuronal-1, dinamina-2 ubíqua, testículos/dinamina neuronal-3 e uma série de proteínas menos estreitamente relacionadas. Esta família de proteínas se distingue das outras GTPases por sua alta atividade intrínseca e sua baixa afinidade por nucleotídeos de guanina. A molécula também estimula sua própria atividade GTPase, resultando em um mecanismo cooperativo de ativação. Essas propriedades únicas levaram à especulação de que a dinamina é um interruptor molecular gerador de força. Inicialmente, a molécula demonstrou estar envolvida na endocitose com a descoberta de que é o homólogo de mamífero do produto do gene Shibire em Drosophila. Mais tarde, demonstrou-se que a superexpressão de mutantes dominante-negativos de dinamina humana 1 pode efetivamente bloquear a endocitose mediada por clatrina em células de mamíferos, sugerindo que o papel da dinamina é conservado entre os eucariotas.
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Até 1999 eram conhecidos 3 genes de mamíferos expressores de dinamina. A dinamina I parece ser limitada a neurônios e células neuroendócrinas; a dinamina II é expressa na maioria das células e a dinamina III principalmente nos testículos, mas também no cérebro, coração e pulmões. Devido a vários splicing alternativos (alternative splicing) muitas isoformas aparecem, resultando num total de 25 diferentes proteínas, possivelmente as diferenças entre as isoformas sejam as responsáveis pela sua localização celular [Henley]. Outras fontes dizem haver pelo menos dois genes distintos na dinamina em mamíferos, cujos produtos são referidos como dinaminas 1 e 11. As duas dinaminas são semelhantes entre si. O mais alto grau de identidade entre dinaminas pode ser observado em duas metades N-terminais. As transcrições de ambos os genes de dinamina são sujeitos a pelo menos dois eventos de splincing alternativos, o primeiro dos quais é identicamente encontrado em ambas dinaminas, enquanto o segundo evento de splincing alternativo é diferente entre os dois tipos de dinaminas. [DERMD]
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As dinaminas clássicas são constituídas de 5 domínios: O domínio GTPase é o responsável pela hidrólise de GTP, que é estimulada pela oligomerização das dinaminas em volta do pescoço da vesícula em formação,liberando GDP, sem a necessidade de proteínas acessórias. Sabe-se que a hidrólise de GTP é necessária para a cisão da vesícula, e que a velocidade é também crítica, pois, sem a catálise da cisão, o pescoço da vesícula cresce sem que ela se separe. Por análise da estrutura cristalina e comparação com outras GTPases, foram identificadas 4 sequências de ligação a nucleotídeo nesse domínio: G1, que está envolvida na interação com fosfatos, G2 e G3, envolvidas na catálise, e G4, envolvidas na interação com a ribose e a guanina. Em cada domínio GTPase, se liga apenas uma molécula de GTP, embora as sequências referidas acima estejam espalhadas por todo o domínio. [Dyn] Os domínios do meio e GED (Domínio Efetor GTPase) são chamados de domínios de montagem, por serem responsáveis pela dimerização e oligomerização da dinamina. Eles interagem com o domínio GTPase e um com o outro, tanto intra como intermolecularmente. As dinaminas formam naturalmente dímeros estáveis, que se juntam para formar os oligômeros. Na presença de força iônica fraca, a dinamina se organiza em anéis e túbulos, enquanto na presença de lipossomo ela forma uma seqüência helicoidal contínua. Como já foi dito, a oligomerização estimula a atividade GTPásica da dinamina, o que provavelmente envolve interações mais profundas, nas quais a mudança conformacional é, de alguma forma, “sentida” pelo domínio GTPase.
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A superfamília das dinaminas, nas células eucariotas, inclui várias moléculas que se encontram envolvidas em inúmeros processos como divisão de organelas, brotação de vesículas de transporte e resistência de patógenos. Apesar de se apresentar em vários organismos, estas têm uma função em comum: o mecanismo que leva a tubulação e/ou fissão. Portanto, as dinaminas e outras moléculas que formam esta família são:
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A família dinamina das GTPases tem a habilidade singular de existir sob múltiplas formas de oligomerização. A dinamina é isolada em equlíbrio como dímeros, tetrâmeros, e octâmeros; e essas estruturas podem se reagir em olígomeros de maior complexidade, como anéis e hélices. Esta formação sofisticada aumenta a atividade GTPásica, que por sua vez , promove a desagregação dos olígomeros menores de dinamina. Como a atividade da GTPase nas dinaminas é regulada por um ciclo de oligomerização, é importante considerar os distintos efetores de oligomerização da dinamina, como lipídios , microtúbulos, domínio SH3 proteico e filamentos curtos de actina. Os estudos atuais sugerem que a oligomerização ocorre exlusivamente na membrana celular , necessitando de maiores estudos in vivo para confirmação desta hipótese. Contudo , a oligomerização explica , com propriedade, a variável atividade GTPásica da dinamina em cada tecido animal. A dinamina por meio de GTPase regula a atividade tanto de endocitose mediada por clatrina , quanto por endocitose independente, esta, por sua vez, podendo ser mediada por outras proteínas de sinalização endocítica. .
