Tubulina
Tubulina na biologia molecular pode se referir tanto à superfamília de proteínas tubulina de proteínas globulares, quanto a uma das proteínas membros dessa superfamília. As tubulinas α e β polimerizam em microtúbulos, um componente importante do citoesqueleto eucarioto. Foi descoberta e nomeada por Hideo Mōri em 1968. Os microtúbulos funcionam em muitos processos celulares essenciais, incluindo a mitose. Medicamentos que se ligam à tubulina matam células cancerosas ao inibir a dinâmica dos microtúbulos, que são necessários para a segregação do DNA e, portanto, para a divisão celular. Em eucariotos, existem seis membros da superfamília da tubulina, embora nem todos estejam presentes em todas as espécies. Tanto as tubulinas α quanto β têm uma massa de cerca de 50 kDa e, portanto, estão em uma faixa similar em comparação com a actina. Em contraste, os polímeros de tubulina (microtúbulos) tendem a ser muito maiores que os filamentos de actina devido à sua natureza cilíndrica. Por muito tempo, pensou-se que a tubulina fosse específica dos eucariotos. Mais recentemente, no entanto, várias proteínas procariotas mostraram ser relacionadas à tubulina.
A tubulina é caracterizada pelo domínio proteico da família Tubulina/FtsZ, GTPase evolutivamente conservado. Este domínio proteico GTPase é encontrado em todas as cadeias de tubulina eucariótica, bem como na proteína bacteriana TubZ, na proteína arqueana CetZ, e na família de proteínas FtsZ amplamente distribuída em bactérias e arqueias.
Microtúbulos
As tubulinas α e β polimerizam em microtúbulos dinâmicos. Em eucariotos, os microtúbulos são componentes principais do citoesqueleto e funcionam em muitos processos, incluindo suporte estrutural, transporte intracelular e segregação do DNA. Os microtúbulos são montados a partir de dímeros de tubulinas α e β. Estas subunidades são ligeiramente ácidas, com um ponto isoelétrico entre 5,2 e 5,8. Cada uma tem um peso molecular de aproximadamente 50 kDa. Para formar microtúbulos, os dímeros de tubulina α e β ligam-se ao GTP e se montam nas extremidades (+) dos microtúbulos enquanto estão no estado ligado ao GTP. A subunidade β-tubulina está exposta na extremidade positiva do microtúbulo, enquanto a subunidade α-tubulina está exposta na extremidade negativa. Após a incorporação do dímero no microtúbulo, a molécula de GTP ligada à subunidade β-tubulina eventualmente sofre hidrólise para GDP através de contatos inter-dímeros ao longo do protofilamento do microtúbulo. A molécula de GTP ligada à subunidade α-tubulina não é hidrolisada durante todo o processo. Se o membro β-tubulina do dímero de tubulina está ligado ao GTP ou GDP influencia a estabilidade do dímero no microtúbulo. Dímeros ligados ao GTP tendem a se montar em microtúbulos, enquanto dímeros ligados ao GDP tendem a se desintegrar; assim, este ciclo GTP é essencial para a instabilidade dinâmica do microtúbulo.
Divisão celular
FtsZ é encontrada em quase todas as bactérias e arqueias, onde funciona na divisão celular, localizando-se em um anel no meio da célula em divisão e recrutando outros componentes do divisoma, o grupo de proteínas que juntas constringem o envelope celular para dividir a célula, gerando duas células-filhas. FtsZ pode polimerizar em tubos, lâminas e anéis in vitro, e forma filamentos dinâmicos in vivo. TubZ funciona na segregação de plasmídeos de baixo número de cópias durante a divisão celular bacteriana. A proteína forma uma estrutura incomum para um homólogo de tubulina; dois filamentos helicoidais enrolam-se um ao redor do outro. Isso pode refletir uma estrutura ideal para esta função, já que a proteína não relacionada de partição de plasmídeos ParM exibe uma estrutura semelhante.
Forma celular
CetZ funciona nas mudanças de forma celular em pleomórficas haloarqueias. Em Haloferax volcanii, CetZ forma estruturas citoesqueléticas dinâmicas necessárias para a diferenciação de uma forma celular em formato de placa para uma forma em bastonete que exibe motilidade natatória.
Eucarióticos
A superfamília da tubulina contém seis famílias (tubulinas alfa-(α), beta-(β), gama-(γ), delta-(δ), epsilon-(ε) e zeta-(ζ)). Os subtipos humanos de α-tubulina incluem: Todos os medicamentos que se sabe que se ligam à tubulina humana ligam-se à β-tubulina. Estes incluem paclitaxel, colchicina e os alcaloides da vinca, cada um dos quais tem um sítio de ligação distinto na β-tubulina. Além disso, vários medicamentos anti-helmintos têm como alvo preferencial o sítio da colchicina da β-tubulina em vermes em vez de em eucariotos superiores. Enquanto o mebendazol ainda retém alguma afinidade de ligação para a β-tubulina humana e de Drosophila, o albendazol liga-se quase exclusivamente à β-tubulina de vermes e outros eucariotos inferiores. A β-tubulina classe III é um elemento de microtúbulo expresso exclusivamente em neurônios, e é um identificador popular específico para neurônios em tecido nervoso. Ela se liga à colchicina muito mais lentamente do que outros isotipos de β-tubulina. A β1-tubulina, às vezes chamada de β-tubulina classe VI, é a mais divergente em nível de sequência de aminoácidos. É expressa exclusivamente em megacariócitos e plaquetas em humanos e parece desempenhar um papel importante na formação de plaquetas. Quando a β-tubulina classe VI é expressa em células de mamíferos, ela causa desorganização da rede de microtúbulos, formação de fragmentos de microtúbulos e pode, em última análise, causar estruturas semelhantes a bandas marginais presentes em megacariócitos e plaquetas. Katanina é um complexo proteico que corta microtúbulos nas subunidades de β-tubulina, e é necessária para o transporte rápido de microtúbulos em neurônios e em plantas superiores. Os subtipos humanos de β-tubulina incluem:
Procariótica
BtubA (Q8GCC5) e BtubB (Q8GCC1) são encontradas em algumas espécies bacterianas do gênero Prosthecobacter no filo Verrucomicrobiota. Sua relação evolutiva com as tubulinas eucarióticas não é clara, embora possam ter descendido de uma linhagem eucariótica por transferência lateral de genes. Comparadas a outros homólogos bacterianos, são muito mais semelhantes às tubulinas eucarióticas. Em uma estrutura montada, BtubB atua como α-tubulina e BtubA atua como β-tubulina. Muitas células bacterianas e de euryarchaeota usam FtsZ para se dividir por fissão binária. Todos os cloroplastos e algumas mitocôndrias, ambos organelas derivadas da endossimbiose de bactérias, também usam FtsZ. Foi a primeira proteína citoesquelética procariótica identificada.
As tubulinas são alvos para medicamentos anticâncer como vimblastina e vincristina, e paclitaxel. Os medicamentos anti-helmínticos mebendazol e albendazol, bem como o agente anti-gota colchicina, ligam-se à tubulina e inibem a formação de microtúbulos. Enquanto os primeiros acabam levando à morte celular em vermes, o último interrompe a motilidade dos neutrófilos e diminui a inflamação em humanos. O medicamento antifúngico griseofulvina tem como alvo a formação de microtúbulos e tem aplicações no tratamento do câncer.
Imagem: Дмитро Леонтьєв · BY-SA · Openverse
Quando incorporada nos microtúbulos, a tubulina acumula uma série de modificações pós-traducionais, muitas das quais são exclusivas dessas proteínas. Essas modificações incluem destirosinação, acetilação, poliglutamilação, poliglicilação, fosforilação, ubiquitinação, sumoilação e palmitoilação. A tubulina também é propensa à modificação oxidativa e agregação durante, por exemplo, lesão celular aguda. Atualmente, existem muitas investigações científicas sobre a acetilação realizada em alguns microtúbulos, especialmente a realizada pela α-tubulina N-acetiltransferase (ATAT1), que está sendo demonstrada desempenhar um papel importante em muitas funções biológicas e moleculares e, portanto, também está associada a muitas doenças humanas, especialmente doenças neurológicas.
