Farmacogenômica
Farmacogenômica é o ramo da farmacologia, com base em genômica, responsável pelo estudo da resposta de pacientes em relação a medicamentos e tratamentos de doenças, devido a variação genética entre diferentes indivíduos e suas respostas a ação das drogas. Com o objetivo de estudar e definir qual o tratamento mais indicado e reduzir os efeitos adversos do paciente no uso de medicamentos as principais pesquisas são realizadas em torno dos tópicos de expressão gênica, polimorfismos, com destaque em polimorfismos de nucleotídeo único, farmacocinética, farmacodinâmica. O estudo da farmacogenômica também foca na identificação de alvos para novos medicamentos.
Observações clínicas de diferenças hereditárias em efeitos de fármacos foram documentadas pela primeira vez na década de 50, ocasionando no surgimento do campo de farmacogenética e, posteriormente, no de farmacogenômica. Como já dito, por mais que ambas apresentem semelhanças a farmacogenômica se utiliza da genômica, ao invés da genética, para avaliar a resposta ao fármaco por parte dos pacientes. Dessa forma a farmacogenômica pode ser considerada uma área paralela a da farmacogenética, tal que sua história segue a da sua antecessora, devido ao fato que o genoma foi completamente sequenciado aproximadamente um século após o início do estudo da herança genética. Assim a farmacogenética foi prevista por Sir Archibald Garrod em seu livro "Inborn Factors in Diseases" de 1931, e posteriormente por Haldane, que previu a ocorrência incomum de reações à drogas baseada na individualidade bioquímica. Alguns fatos marcaram a chegada dessa área como a variação da capacidade de degustação por feniltiocarbamida em 1932, porfiria induzida por medicação em 1937 e a variação genética da atividade de atropina esterase em ratos, 1943. Houve uma descoberta que a droga primaquina, antimalária, produzia doença hemolítica em soldados americanos com descendência africana, durante a Segunda Grande Guerra, depois foram descobertas as bases genéticas para tal. Em 1950 a farmacogenética se tornou uma ciência reconhecida. A ausência genética de butíril-colinesterase ("pseudocolinesterase") em pacientes que morreram após injeção de succinilcolina durante anestesia foi reportada em 1956. A deficiência de N-acetiltransferase, uma enzima que destruía uma importante droga antituberculosa, a isoniazida, foi descrita em 1957. Todos esses casos levaram o "Conselho de Drogas do Associação Médica Americana" a pedir que o doutor Motulsky a resumir e publicar todas as informações disponíveis em 1957. Foi em 1959 que Friedrich Vogel cunhou e publicou o termo "farmacogenética". Todos esses estudos foram baseados em consequências das mutações de genes únicos, no entanto a resposta a medicação parece corresponder com a função alterada de diversos genes, então quando ocorre a expansão da genética em genômica o ramo da farmacogenômica surge paralelamente e segue os mesmos passos da farmacogenética, assimilando sua história.
A eficácia de um tratamento com drogas é dependente de fatores como idade, sexo biológico, interação com outras drogas e o estágio da doença. Entretanto, diferenças genéticas têm sido bem documentadas como outros fatores essenciais à variabilidade de respostas a terapias com medicamentos observada na clínica. Isso porque alterações herdadas no metabolismo, biodisponibilidade de drogas e polimorfismos gênicos (expressão e produção de enzimas metabolizadoras ou receptores de proteínas) possuem uma influência ainda maior na eficácia e toxicidade dos medicamentos. Essas alterações foram inicialmente observadas durante o tratamento de pacientes que apresentavam concentrações muito baixas ou muito altas de determinado medicamento, apesar de terem recebido a mesma dose. A partir disso, estudos demonstraram que a grande parte das diferenças genéticas no metabolismo de fármacos é definido como polimorfismos genéticos monogênicos, ou seja, provenientes de variações de um mesmo gene. Por definição, um gene é chamado de polimórfico quando ocorrem variações alélicas ao longo de uma dada população a uma taxa estável de menos de 1%.
CYP2D6
CYP2D6 é considerado um gene codificador de enzimas essenciais para a metabolização de drogas, sendo responsável por metabolizar até 25% dos medicamentos (Belle & Singh, 2008). O produto do gene CYP2D6 atua em muitos xenobióticos, incluindo muitos medicamentos comuns, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) fluoxetina, antidepressivos tricíclicos (ADTs), beta bloqueadores (metoprolol), bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem), teofilina e tamoxifeno.
CYP2C9
O CYP2C9 é componente principal da via metabólica para cerca de 100 drogas diferentes em humanos. Embora alguns substratos do CYP2C9 sejam os mais comuns, como a fenitoína, a glipizida e o losartan, outros substratos medicamentosos incluem aqueles que evidenciam um índice terapêutico estreito, como os agentes anticoagulantes relacionados à cumarina, varfarina e acenocumarol.
Um dos problemas enfrentados por muitos médicos no cotidiano deve-se às diferentes respostas observadas em pacientes com o uso de determinadas terapias, de modo que alguns deles podem responder de forma positiva enquanto que outros de forma negativa a um mesmo medicamento ou mesmo no caso de uma droga cujo uso seja amplo e seguro, algum indivíduo poderá manifestar efeitos colaterais severos. Abordagens mais recentes estão tentando entender como o genoma dos indivíduos pode afetar sua predisposição a responder bem ou mal a uma determinada droga, visando que no futuro cada paciente possa receber um tratamento que lhe seja mais adequado, o que diminuiria a incidência de efeitos colaterais observados, os quais podem muitas vezes ser fatais. Neste sentido, o termo medicina personalizada surgiu da ideia de se aliar os conhecimentos genéticos às terapias com medicamentos. Esta aplicação direta de conhecimentos científicos à farmacologia ainda está em seu começo, mas é importante salientar que cada vez mais pacientes vêm sendo expostos a terapias que desencadeiam inúmeros efeitos colaterais e são menos efetivas, tornando-se cada vez mais necessária uma investigação mais aprofundada do DNA de cada paciente, sobretudo em termos metabólicos, para analisar a quais medicamentos seu organismo é favorável e a quais não. O Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, aprovou a adição de informações de caráter farmacogenômicos à bula de alguns medicamentos e, ainda que os estudos nessa área ainda estejam um pouco distantes de serem traduzidos em potenciais aplicações clínicas para uso imediato, a individualização das terapias farmacológicas na prática clínica deve trazer importantes contribuições para o futuro da medicina.
Casos na medicina (patologias, tratamentos, efeitos adversos)
Acreditava-se que uma das aplicações diretas possíveis a partir do sequenciamento completo do genoma humano seriam estudos de responsividade a alguns fármacos. Entretanto, existem hoje inúmeras burocracias que retardam a realização destas pesquisas, muitas delas de natureza política, econômica e educacional por exemplo. Mesmo com estas limitações, alguns testes genéticos vêm trazendo contribuições importantes para a medicina:
Testes do gene HLA
Um medicamento muito empregado no combate à infecção pelo vírus HIV é o Abacavir, um inibidor da transcriptase reversa importante para a replicação viral. Não obstante, seu uso é de certa forma limitado pela ocorrência de rashes cutâneos graves. A susceptibilidade a este efeito adverso do Abacavir está diretamente correlacionada à variante HLAB*5701 no gene do HLA e existe um teste genético para esta variante que vêm sendo utilizado como ferramenta farmacogenômica na clínica médica. Um estudo confirmou que a incidência de hipersensibilidade ao abacavir é de fato reduzida pelo mapeamento dos indivíduos que são negativos para a variante HLAB*5701.
Testes relacionados ao metabolismo de fármacos
As tiopurinas como azatioprina, tioguanina e mercaptopurina são empregadas no tratamento de alguns tipos de câncer como a Leucemia Linfoblástica Aguda, de doenças inflamatórias intestinais e como fármacos imunossupressores. Estas drogas são tóxicas à medula-óssea e ao fígado, sendo metabolizadas por uma enzima conhecida como tiopurina-S-metiltransferase (TPMT), presente nas células do sangue, cuja atividade pode ser variável entre os indivíduos, impactando diretamente a eficácia do tratamento e seus respectivos efeitos colaterais. Assim sendo, e recomendada a realização de um teste genético para os alelos da TPMT (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C), aliado a um monitoramento detalhado da contagem leucocitária na circulação sanguínea.
Testes realizados a alvos farmacológicos
Um fármaco utilizado em pacientes de câncer de mama cujos tumores apresentem elevada expressão de fator de crescimento epidérmico (EGF) é o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-EGF. Sabe-se que a genotipagem da via de sinalização downstream ao receptor de EGF é importante para garantir a eficácia da terapia, dado o elvado custo aos pacientes. As leucemias mieloides em sua forma aguda (LMA) e crônica (LMC) são caracterizadas pela presença de um cromossomo Philadelphia (BCR/ABL), resultado de uma translocação entre os cromossomos 9 (ABL) e 22 (BCR). O dasatinibe é um inibidor de BCR/ABL e da atividade da tirosina-quinase da família Src, sendo empregado como terapia para estes pacientes. Uma mutação (T315I) no BCR/ABL confere resistência ao efeito inibidor do fármaco, sendo necessário genotipar os pacientes para esta variante para garantir a eficácia do tratamento.
Testes genéticos que combinam metabolismo e alvo farmacológico
A varfarina é um medicamento de ação anticoagulante, utilizado em larga escala na prevenção de tromboses. A posologia da varfarina deve ser individualizada, visando evitar efeitos colaterais adversos, sobretudo hemorragias graves. Testes genéticos para polimorfismos disponíveis envolvem tanto a metabolização da droga pela CYP2C9 quanto seu alvo farmacológico, a vitamina K epóxido-redutase (VKOR). O haplótipo VKOR e o genótipo CYP2C9 influenciam ambos a dose média de varfarina recomendada a cada paciente e devem ser testados antes da prescrição do medicamento.
Tabelamento de certas variações genéticas, seus medicamentos e usos clínicos
A tabela relaciona os genes cujas variações podem alterar a responsividade a fármacos, relacionando-os a seus usos clínicos específicos. Os casos citados são alguns em que testes genéticos antes do início da terapia são altamente recomendados e estão disponíveis.
O uso da computação se mostrou ser essencial para a pesquisa e integração de dados e informações acerca do genoma humano. A capacidade de armazenar informações e relacioná-las tem constantemente aumentado e se tornado menos complexo com o avanço de tecnologias de armazenamento, criação, integração e aprimoramento dos banco de dados, tanto sobre farmacogenômica em si quanto tópicos relacionados, além da abertura das clínicas especializadas para uma maior colaboração entre si, disponibilizando informações sobre patogenias, drogas, SNPs, variações genéticas (além das SNPs) e respostas aos fármacos, em bancos públicos, garantindo que outras tenham acesso, assim como pesquisadores que tenham interesse nesses dados. Somente armazenar dados pode gerar ambiguidade de informações, erros de inserção, interpretação ou até mesmo de catalogação, dessa forma é necessário que haja uma apuração dessas informações e avaliação delas. Isso garante confiabilidade aos relacionamentos complexos entre os genes, os seus variantes, drogas, doenças e vias de atuação. Além dessas ações existe também o desenvolvimento de ferramentas e o conhecimento necessário para planejamento de estudos farmacogenômicos, antecipar as relações gene e fármaco, utilizando-se de mecanismos compartilhados e consórcio de compartilhamento de dados. A PharmGKB optou por realizar não só a armazenação, mas as apurações e também relacionar suas informações com bancos como o University of California Santa Cruz (CA, USA) Genome Browser, a Drugbank e a Biopax, além dessas ela adquiriu, junto de outros grupos, dados primários altamente detalhados da Pharmacogenetics Research Network (PGRN).
