Ciclo-oxigenase
A prostaglandina H2 sintase, também conhecida como cicloxigenase (COX), é uma glicoproteína dimérica integral da membrana, encontrada predominantemente no retículo endoplasmático. Atua como efetor secundário na via metabólica da cascata do ácido araquidônico.
Em termos de biologia molecular, COX-1 e COX-2 têm um peso molecular semelhante, aproximadamente 70 e 72 kDa, respectivamente, possuindo 65% de homologia de sequência de aminoácidos e sítios catalíticos quase idênticos. Ambas as proteínas têm três domínios: um domínio tipo EGF N-terminal, uma pequena âncora de membrana de 4 hélices e um domínio catalítico central de heme-peroxidase. Ambos formam dímeros. A âncora da membrana se fixa nas proteínas do retículo endoplasmático e na membrana do microssoma.
COX é um alvo comum para drogas anti-inflamatórias. A diferença mais significativa entre as isoenzimas, que permite a inibição seletiva, é a substituição da isoleucina na posição 523 na COX-1 por valina na COX-2. O resíduo Val523 menor em COX-2 permite o acesso a um bolso lateral hidrofóbico na enzima (que Ile523 impede estericamente). Moléculas de drogas, como o DuP-697 e os coxibes dele derivados, ligam-se a esse sítio alternativo e são considerados inibidores seletivos da COX-2.
Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)
Os principais inibidores da COX são os anti-inflamatórios não esteroidais, também chamados de não seletivos ou tradicionais. Os inibidores clássicos da COX não são seletivos e inibem todos os tipos de COX. A inibição resultante da síntese de prostaglandinas e tromboxanos tem o efeito de redução da inflamação, bem como efeitos antipiréticos, antitrombóticos e analgésicos. O efeito adverso mais frequente dos AINEs é a irritação da mucosa gástrica, pois as prostaglandinas normalmente têm um papel protetor no trato gastrointestinal. Alguns AINEs também são ácidos, o que pode causar danos adicionais ao trato gastrointestinal.
Inibidores seletivos de cicloxigenase-2
A seletividade para COX-2 é a principal característica dos coxibes. Como a COX-2 geralmente é específica para o tecido inflamado, há muito menos irritação gástrica associada aos inibidores da COX-2, com menor risco de ulceração péptica. A seletividade da COX-2 não parece anular outros efeitos colaterais dos AINEs, principalmente um risco aumentado de insuficiência renal, e há evidências que indicam um aumento no risco de ataque cardíaco, trombose e acidente vascular cerebral por meio de um aumento de tromboxano desequilibrado pela prostaciclina (que é reduzida pela inibição da COX-2).
Cogumelos culinários, como maitake, podem ser capazes de inibir parcialmente COX-1 e COX-2. Descobriu-se que uma variedade de flavonóides inibe a COX-2. Os óleos de peixe fornecem ácidos graxos alternativos ao ácido araquidônico. Esses ácidos podem ser transformados em algumas prostaciclinas anti-inflamatórias pela COX em vez de prostaglandinas pró-inflamatórias. A hiperforina demonstrou inibir a COX-1 cerca de 3 a 18 vezes mais do que a aspirina. O calcitriol (vitamina D) inibe significativamente a expressão do gene COX-2. Deve-se ter cautela ao combinar aspirina em baixas doses com inibidores da COX-2 devido ao potencial aumento de danos à mucosa gástrica. A COX-2 é regulada positivamente quando a COX-1 é suprimida com aspirina, o que se acredita ser importante para aumentar os mecanismos de defesa da mucosa e diminuir a erosão pela aspirina.
Descobriu-se que os inibidores da COX-2 aumentam o risco de aterotrombose, mesmo com uso a curto prazo. Uma análise de 2006 de 138 estudos randomizados e quase 150.000 participantes mostrou que os inibidores seletivos de COX-2 estão associados a um risco moderadamente aumentado de eventos vasculares, principalmente devido a um risco duas vezes maior de infarto do miocárdio, e também que regimes de altas doses de alguns AINEs tradicionais (como diclofenac e ibuprofeno, mas não naproxeno) estão associados a um aumento semelhante no risco de eventos vasculares. Óleos de peixe (por exemplo, óleo de fígado de bacalhau) têm sido propostos como uma alternativa razoável para o tratamento da artrite reumatoide e outras condições como consequência do fato de que eles fornecem menos risco cardiovascular do que outros tratamentos, incluindo AINEs.
