Metformina

O desenvolvimento da classe das biguanidas foi derivado do estudo dos efeitos da planta Galega officinalis, amplamente usada na Europa desde a Idade Média como um tratamento popular para a poliúria do diabetes. Mais tarde, descobriu-se o composto químico responsável pelo efeito hipoglicemiante da planta – denominado galegina –, um derivado da guanidina. A guanidina por si só é tóxica demais para ser usada como medicamento, mas o desenvolvimento de agentes derivados persistiu, e em 1957 foi publicada a primeira descrição científica da metformina. A metformina entrou em uso clínico pela primeira vez na França, em 1979; nos Estados Unidos, foi aprovada somente no final de 1994, devido a preocupações de longa data a respeito da segurança das biguanidas.

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A principal indicação para a metformina é o diabetes mellitus tipo 2, principalmente em pessoas obesas e quando acompanhado de resistência à insulina. A metformina reduz a ocorrência de todas as complicações do diabetes, inclusive as complicações cardiovasculares, e parece ter a melhor relação risco-benefício dentre todos os antidiabéticos, mesmo os de desenvolvimento mais recente.[carece de fontes?] Ao contrário das sulfonilureias, a outra classe de medicamentos mais utilizada contra o diabetes, a metformina por si só é incapaz de provocar hipoglicemia, pois não aumenta e não estimula a secreção de insulina (embora raríssimos casos de hipoglicemia após exercício físico intenso tenham sido relatados); portanto, é às vezes considerada um "normoglicemiante". A metformina não causa aumento de peso, e pode mesmo provocar discreto emagrecimento. Também reduz os níveis de ácidos graxos livres, e pode reduzir discretamente os níveis de LDL e triglicérides.

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O mecanismo de ação da metformina ainda é incerto, apesar de meio século de uso e benefícios terapêuticos bem caracterizados. A principal responsável pela atividade hipoglicemiante da metformina parece ser uma redução da produção de glicose no fígado (neoglicogênese), além de diminuição da absorção de glicose no trato gastrointestinal e aumento na sensibilidade à insulina, devido ao maior uso da glicose pelos músculos. A taxa de neoglicogênese de uma pessoa "média" com diabetes pode ser três vezes maior que a de uma pessoa sem a doença; a metformina é capaz de cortá-la em mais de 30%. Um estudo publicado em 2001 demonstrou que a metformina estimula a função de uma enzima denominada AMPK, que desempenha um importante papel no metabolismo de lipídeos e da glicose. Os alvos moleculares com os quais a metformina interage diretamente ainda são desconhecidos. Sobre sua atuação secundária na melhora hemostática (de coagulação), recentemente foi sugerido que a redução nos níveis de micropartículas que expressam fator tissular pode estar mecanisticamente envolvida.

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A cimetidina (utilizada no tratamento da úlcera péptica) aumenta a concentração de metformina no sangue, pois torna a remoção de metformina pelos rins mais lenta. Tanto a metformina como a cimetidina (principalmente a forma catiônica, ou positivamente carregada, desta) são excretadas pelos rins do mesmo modo, e podem competir pelos mesmos mecanismos celulares de transporte. Um pequeno estudo duplo-cego demonstrou que o antibiótico cefalexina também aumenta a concentração de metformina, de modo semelhante; teoricamente, muitos fármacos catiônicos (como a digoxina, a morfina, o quinino e a vancomicina) podem produzir o mesmo efeito. A furosemida, um diurético, interage com a metformina; a concentração e a meia-vida da furosemida são reduzidas, enquanto a concentração de metformina aumenta, sem alteração de sua remoção do organismo.

O uso de metformina está contraindicado em pessoas com qualquer doença que possa aumentar o risco de acidose láctica, como diminuição da função renal (níveis de creatinina no sangue acima de 1,4 a 1,5 mg/dl, embora tais limites sejam arbitrários), doenças do fígado, e estados associados à hipóxia (doenças pulmonares, sepse, infarto do miocárdio). Há muito tempo a insuficiência cardíaca tem sido considerada uma contraindicação à metformina, mas uma revisão sistemática publicada em 2007 demonstrou que a metformina é o único antidiabético oral não prejudicial a pessoas com insuficiência cardíaca. Contudo, a metformina ainda é contraindicada em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou descompensada. Recomenda-se a suspensão temporária do uso da metformina antes de qualquer exame radiológico (como tomografia ou angiografia) no qual se utilize contraste iodado, pois o meio de contraste pode provocar um comprometimento temporário da função renal, causando um acúmulo de metformina no organismo e indiretamente levando à acidose láctica. No Brasil, recomenda-se que a metformina seja interrompida dois dias antes do exame, embora isso nem sempre seja possível (por exemplo, quando o exame precisa ser realizado em caráter emergencial). Também se recomenda que o uso de metformina seja retomado após não menos de 48 horas, e contanto que a função dos rins esteja normal.

A metformina é administrada por via oral, na forma de comprimidos. Existem formas de liberação imediata (mais comuns) e prolongada, nas dosagens de 500, 850 e 1000 miligramas. A dose máxima recomendada é de 2550 mg. As formas de liberação prolongada (por exemplo, Glifage XR da Merck) têm o intuito de reduzir os efeitos adversos e tornar o tratamento mais fácil. Em termos de eficácia, não há diferença entre a metformina de liberação imediata e a de liberação prolongada. No Brasil, tanto a metformina normal como suas formas de liberação prolongada fazem parte do programa Farmácia Popular do Ministério da Saúde. Genéricos da metformina estão disponíveis em muitos países, inclusive no Brasil e em Portugal.