Nódulo de Ranvier
Nódulos de Ranvier, também conhecido como lacunas mielina-bainha, ocorrer ao longo de uma mielinizado axónio onde o axolema é exposto ao espaço extracelular. Os nós de Ranvier não são isolados e são altamente enriquecidos em canais iônicos, permitindo que participem da troca de íons necessária para regenerar o potencial de ação. A condução nervosa em axônios mielinizados é chamada de condução saltatória devido à maneira como o potencial de ação parece "pular" de um nó para o próximo ao longo do axônio. Isso resulta em uma condução mais rápida do potencial de ação.
Os entrenós são os segmentos de mielina e as lacunas entre eles são chamadas de nódulos. O tamanho e o espaçamento dos internódios variam com o diâmetro da fibra em uma relação curvilínea que é otimizada para a velocidade de condução máxima. O tamanho dos nós vai de 1–2 μm enquanto os internódios podem ter até (e ocasionalmente até maiores do que) 1,5 milímetros de comprimento, dependendo do diâmetro do axônio e do tipo de fibra. A estrutura do nódulo e as regiões paranodais flanqueadoras são distintas dos internódios sob a bainha de mielina compacta, mas são muito semelhantes no SNC e no SNP. O axônio é exposto ao ambiente extracelular no nó e tem seu diâmetro restrito. O tamanho diminuído do axônio reflete uma densidade de empacotamento mais alta de neurofilamentos nesta região, que são menos fortemente fosforilados e são transportados mais lentamente. As vesículas e outras organelas também estão aumentadas nos nódulos, o que sugere que há um gargalo no transporte axonal em ambas as direções, bem como na sinalização axonal-glial local.
Diferenças nos sistemas nervosos central e periférico
Embora estudos de fratura por congelamento tenham revelado que o axolema nodal no SNC e no SNP é enriquecido em partículas intramembranosas (PIMs) em comparação com o internodo, existem algumas diferenças estruturais refletindo seus constituintes celulares. No SNP, microvilosidades especializadas se projetam do colar externo das células de Schwann e se aproximam muito do axolema nodal de fibras grandes. As projeções das células de Schwann são perpendiculares ao nó e irradiam dos axônios centrais. No entanto, no SNC, um ou mais dos processos astrocíticos vêm nas proximidades dos nós. Os pesquisadores declaram que esses processos derivam de astrócitos multifuncionais, ao contrário de uma população de astrócitos dedicada a entrar em contato com o nó. Por outro lado, no SNP, a lâmina basal que envolve as células de Schwann é contínua ao longo do nó.
Composição
Os nós de trocadores Ranvier Na + / Ca2 + e alta densidade de canais de Na + dependentes de voltagem que geram potenciais de ação. Um canal de sódio consiste em uma subunidade α formadora de poros e duas subunidades β acessórias, que ancoram o canal a componentes extracelulares e intracelulares. Os nós de Ranvier nos sistemas nervosos central e periférico consistem principalmente nas subunidades αNaV1.6 e β1. A região extracelular das subunidades β pode associar-se a si mesma e a outras proteínas, como a tenascina R e as moléculas de adesão celular neurofascina e contactina. A contactina também está presente nos nódulos do SNC e a interação com esta molécula aumenta a expressão de superfície dos canais de Na +.
Organização molecular
A organização molecular dos nós corresponde à sua função especializada na propagação de impulsos. O nível dos canais de sódio no nodo versus o entrenó sugere que o número de IMPs corresponde aos canais de sódio. Os canais de potássio estão essencialmente ausentes no axolema nodal, ao passo que estão altamente concentrados no axolema paranodal e nas membranas das células de Schwann no nódulo. A função exata dos canais de potássio não foi totalmente revelada, mas sabe-se que eles podem contribuir para a repolarização rápida dos potenciais de ação ou desempenhar um papel vital no tamponamento dos íons de potássio nos nódulos. Esta distribuição altamente assimétrica de canais de sódio e potássio dependentes de voltagem está em notável contraste com sua distribuição difusa nas fibras amielínicas.
Mielinização de fibras nervosas
As complexas mudanças pelas quais a célula de Schwann sofre durante o processo de mielinização das fibras nervosas periféricas foram observadas e estudadas por muitos. O envolvimento inicial do axônio ocorre sem interrupção ao longo de toda a extensão da célula de Schwann . Este processo é sequenciado pelo dobramento interno da superfície da célula de Schwann de modo que uma membrana dupla das faces opostas da superfície da célula de Schwann dobrada seja formada. Essa membrana se estende e se enrola em espiral continuamente à medida que a dobra interna da superfície da célula de Schwann continua. Como resultado, o aumento da espessura da extensão da bainha de mielina em seu diâmetro transversal é facilmente verificado. É também evidente que cada uma das voltas consecutivas da espiral aumenta de tamanho ao longo do comprimento do axônio à medida que o número de voltas aumenta. No entanto, não está claro se o aumento no comprimento da bainha de mielina pode ou não ser explicado apenas pelo aumento no comprimento do axônio coberto por cada volta sucessiva da espiral, como explicado anteriormente. Na junção de duas células de Schwann ao longo de um axônio, as direções da saliência lamelar das terminações de mielina têm sentido oposto. Esta junção, adjacente às células de Schwann, constitui a região designada como nó de Ranvier.
Estágios iniciais
Os pesquisadores provam que no desenvolvimento do SNC, Nav1.2 é inicialmente expresso em todos os nós formadores de Ranvier. Após a maturação, o Nav1.3 nodal é regulado para baixo e substituído pelo Nav1.6. Naz1.2 também é expresso durante a formação do nó PNS, o que sugere que a troca de subtipos de canal de Nav é um fenômeno geral no CNS e PNS. Nesta mesma investigação, foi demonstrado que Nav1.6 e Nav1.2 colocalizam em muitos nós de Ranvier durante a mielinização inicial. Isso também levou à sugestão de que os primeiros clusters de canais Nav1.2 e Nav1.6 estão destinados a se tornarem mais tarde nós de Ranvier. Neurofascin também é relatado como uma das primeiras proteínas a se acumular em nódulos de Ranvier recém-formados. Eles também fornecem o local de nucleação para a ligação da anquirina G, canais Nav e outras proteínas. A recente identificação da proteína das microvilosidades das células de Schwann, gliomedina, como o provável parceiro de ligação da neurofascina axonal, apresenta evidências substanciais da importância desta proteína no recrutamento de canais Nav para os nódulos de Ranvier. Além disso, Lambert et al. e Eshed et al. também indica que a neurofascina se acumula antes dos canais Nav e é provável que tenha papéis cruciais nos primeiros eventos associados à formação de nódulo de Ranvier. Assim, vários mecanismos podem existir e trabalhar sinergicamente para facilitar o agrupamento de canais de Nav em nós de Ranvier.
Formação nodal
O primeiro evento parece ser o acúmulo de moléculas de adesão celular, como NF186 ou NrCAM. As regiões intracelulares dessas moléculas de adesão celular interagem com a anquirina G, que serve como uma âncora para os canais de sódio. Ao mesmo tempo, a extensão periaxonal da célula glial envolve o axônio, dando origem às regiões paranodais. Este movimento ao longo do axônio contribui significativamente para a formação geral dos nódulos de Ranvier, permitindo que os heminodos formados nas bordas das células gliais vizinhas se fundam em nódulos completos. Junções septadas se formam nos paranodos com o enriquecimento de NF155 em alças paranodais gliais. Imediatamente após a diferenciação inicial das regiões nodais e paranodais, os canais de potássio, Caspr2 e TAG1 se acumulam nas regiões justaparanodais. Esse acúmulo coincide diretamente com a formação de mielina compacta. Em regiões nodais maduras, as interações com as proteínas intracelulares parecem vitais para a estabilidade de todas as regiões nodais. No SNC, os oligodendrócitos não possuem microvilosidades, mas parecem capazes de iniciar o agrupamento de algumas proteínas axonais por meio de fatores secretados. Os efeitos combinados de tais fatores com os movimentos subsequentes gerados pelo envoltório da extensão periaxonal dos oligodendrócitos poderiam ser responsáveis pela organização dos nódulos do SNC de Ranvier.
Regulação Paranode via acúmulo de mitocôndrias
As mitocôndrias e outras organelas membranosas são normalmente enriquecidas na região PNP dos axônios mielinizados periféricos, especialmente os axônios de grande calibre. O real papel fisiológico desse acúmulo e os fatores que o regulam não são compreendidos; no entanto, sabe-se que as mitocôndrias geralmente estão presentes em áreas da célula que expressam uma alta demanda de energia. Nessas mesmas regiões, eles também são conhecidos por conter cones de crescimento, terminais sinápticos e locais de iniciação e regeneração de potencial de ação, como os nódulos de Ranvier. Nos terminais sinápticos, as mitocôndrias produzem o ATP necessário para mobilizar as vesículas para a neurotransmissão. Nos nós de Ranvier, as mitocôndrias desempenham um papel importante na condução do impulso, produzindo o ATP que é essencial para manter a atividade das bombas de íons que demandam energia. Apoiando esse fato, cerca de cinco vezes mais mitocôndrias estão presentes no axoplasma PNP de grandes axônios periféricos do que nas regiões internodais correspondentes dessas fibras.
Regulação nodal
A condução saltatória em axônios mielinizados requer a organização dos nódulos de Ranvier, enquanto os canais de sódio dependentes de voltagem são altamente povoados. Estudos mostram que a αII-Spectrin, um componente do citoesqueleto, é enriquecida nos nódulos e paranodos nos estágios iniciais e, à medida que os nódulos amadurecem, a expressão dessa molécula desaparece. Também está provado que αII-Spectrin no citoesqueleto axonal é absolutamente vital para estabilizar os aglomerados de canais de sódio e organizar o nódulo maduro de Ranvier. Foi demonstrado anteriormente que OMgp (oligodendrócito glicoproteína de mielina) se agrupa em nós de Ranvier e pode regular a arquitetura paranodal, comprimento de nó e brotamento axonal em nós. No entanto, um estudo de acompanhamento mostrou que o anticorpo usado anteriormente para identificar OMgp em nódulos reage de forma cruzada com outro componente enriquecido em nodo versican V2 e que OMgp não é necessário para a integridade de nódulos e paranodos, argumentando contra a localização relatada anteriormente e funções propostas de OMgp em nós.
As proteínas nesses domínios excitáveis do neurônio, quando lesados, podem resultar em distúrbios cognitivos e várias doenças neuropáticas.
A bainha de mielina de nervos longos foi descoberta e nomeada pelo anatomista patológico alemão Rudolf Virchow em 1854. O patologista e anatomista francês Louis-Antoine Ranvier descobriu mais tarde os nódulos, ou lacunas, na bainha de mielina que agora leva seu nome. Nascido em Lyon, Ranvier foi um dos histologistas mais proeminentes do final do século XIX. Ranvier abandonou os estudos patológicos em 1867 e tornou-se assistente do fisiologista Claude Bernard . Ele foi o presidente da Anatomia Geral do Collège de France em 1875. Suas técnicas histológicas refinadas e seu trabalho em fibras nervosas normais e lesionadas tornaram-se mundialmente conhecidos. Suas observações sobre nós de fibra e a degeneração e regeneração de fibras cortadas tiveram uma grande influência na neurologia parisiense na Salpêtrière . Logo depois, ele descobriu lacunas nas bainhas das fibras nervosas, que mais tarde foram chamadas de Nodos de Ranvier. Essa descoberta mais tarde levou Ranvier a um exame histológico cuidadoso das bainhas de mielina e das células de Schwann.
