Mirtazapina
A mirtazapina, vendida sob a marca Remeron, entre outras, é um antidepressivo tetracíclico atípico e, como tal, é usada principalmente para tratar a depressão. Seus efeitos podem levar até quatro semanas para serem sentidos, mas também podem se manifestar em uma ou duas semanas. É frequentemente usada em casos de depressão complicada por ansiedade ou insônia. A eficácia da mirtazapina é comparável a outros antidepressivos comumente prescritos. É tomado por via oral.
No Brasil, a mirtazapina é aprovada pela ANVISA para os transtornos depressivos, depressão associada a ansiedade e melancolia. A mirtazapina é aprovada pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos para o tratamento do transtorno depressivo maior em adultos.
Depressão
A mirtazapina é usada principalmente para transtorno depressivo maior e outros transtornos do humor. O início de ação parece mais rápido do que alguns inibidores seletivos da recaptação da serotonina e semelhante aos antidepressivos tricíclicos. Em 2010, o National Institute for Health and Care Excellence recomendou os inibidores seletivos genéricos da recaptação da serotonina como escolhas de primeira linha, pois são "igualmente eficazes como outros antidepressivos e têm uma relação risco-benefício favorável". Com relação à mirtazapina, constatou: "Não há diferença entre a mirtazapina e outros antidepressivos em qualquer medida de eficácia, embora em termos de obtenção de remissão a mirtazapina pareça ter uma vantagem estatística, embora não clínica. Além disso, a mirtazapina tem uma vantagem estatística sobre os inibidores seletivos da recaptação da serotonina em termos de redução dos sintomas de depressão, mas a diferença não é clinicamente significativa. No entanto, há fortes evidências de que os pacientes que tomam mirtazapina têm menos probabilidade de abandonar o tratamento precocemente devido a efeitos colaterais, embora esse não seja o caso de pacientes que relatam efeitos colaterais ou abandonam o tratamento precocemente por qualquer motivo."
Outros usos
Há também algumas evidências que apoiam seu uso no tratamento das seguintes condições, para as quais às vezes é prescrito off-label: As doses de mirtazapina usadas para dormir variam de 7,5 a 45 mg. Doses de 7,5 a 15 mg são recomendadas, pois a mirtazapina pode se tornar mais estimulante em doses mais altas.
Uma revisão da Cochrane de 2011 descobriu que, em comparação com outros antidepressivos, é mais provável que cause ganho de peso e sonolência, mas é menos provável que cause tremor do que os antidepressivos tricíclicos e menos provável que cause náusea e disfunção sexual do que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Efeitos adversos muito comuns (≥10% de incidência) incluem constipação, boca seca, sonolência, aumento do apetite (17%) e ganho de peso (>7% de aumento em <50% das crianças). Os efeitos adversos comuns (incidência de 1 a 10%) incluem fraqueza, confusão, tontura, fasciculações (contrações musculares), edema periférico (inchaço, geralmente dos membros inferiores) e resultados laboratoriais negativos, como transaminases elevadas, triglicerídeos séricos elevados e elevação total colesterol. A mirtazapina não é considerada um antidepressivo de risco quando comparada com os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, no âmbito de efeitos colaterais. Em alguns casos a mirtazapina é hábil para reduzir ou extirpar alguns deles (produzidos por ISRSs). Esses efeitos adversos incluem diminuição do apetite, perda de peso, insônia, náusea e vômito, diarréia, retenção urinária, aumento da temperatura corporal, sudorese excessiva, dilatação da pupila e disfunção sexual.
A mirtazapina e outros antidepressivos podem causar sintomas de abstinência após a interrupção. Recomenda-se uma redução gradual e lenta da dose para minimizar os sintomas de abstinência. Os efeitos da interrupção repentina do tratamento com mirtazapina podem incluir depressão, ansiedade, zumbido, ataques de pânico, vertigem, inquietação, irritabilidade, diminuição do apetite, insônia, diarreia, náuseas, vômitos, sintomas semelhantes aos da gripe, sintomas semelhantes aos da alergia, como prurido, dores de cabeça, e às vezes mania ou hipomania.
A mirtazapina é considerada relativamente segura em caso de superdosagem, embora seja considerada ligeiramente mais tóxica em superdosagem do que a maioria dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (exceto o citalopram). Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos, a mirtazapina não apresentou efeitos adversos cardiovasculares significativos em 7 a 22 vezes a dose máxima recomendada. Doze mortes relatadas foram atribuídas à overdose de mirtazapina. O índice de toxicidade fatal (mortes por milhão de prescrições) para mirtazapina é de 3,1 (95% CI: 0,1 a 17,2). Isso é semelhante ao observado com os inibidores seletivos da recaptação da serotonina.
O uso concomitante com inibidores ou indutores das isoenzimas CYP1A2, CYP2D6 e/ou CYP3A4 do citocromo P450 pode resultar em concentrações alteradas de mirtazapina, uma vez que estas são as principais enzimas responsáveis pelo seu metabolismo. Como exemplos, sabe-se que a fluoxetina e a paroxetina, inibidores dessas enzimas, aumentam modestamente os níveis de mirtazapina, enquanto a carbamazepina, um indutor, os diminui consideravelmente. Relatou-se que insuficiência hepática e doença renal crônica moderada diminuem a depuração oral da mirtazapina em cerca de 30%; doença renal grave diminui em 50%. Mirtazapina em combinação com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina ou antidepressivo tricíclico como uma estratégia de potencialização é considerada relativamente segura e frequentemente empregada terapeuticamente, mas deve-se ter cautela quando combinada com fluvoxamina. Existe uma combinação de venlafaxina e mirtazapina, às vezes chamada de "combustível de foguete da Califórnia". Vários relatos de casos documentam a síndrome da serotonina induzida pela combinação de mirtazapina com outros agentes (olanzapina, quetiapina, tramadol e venlafaxina). A adição de fluvoxamina ao tratamento com mirtazapina pode causar um aumento significativo na concentração de mirtazapina. Esta interação pode necessitar de ajuste da dosagem de mirtazapina.
Farmacodinâmica
A mirtazapina às vezes é descrita como um antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico (NaSSA), embora a evidência real em apoio a esse rótulo tenha sido considerada pobre. É uma piperazina-azepina tetracíclica. A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores 5-HT2a e 5-HT3. A mirtazapina não tem afinidade significativa pelos receptores 5-HT1A e 5-HT1B. A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores H1 da histamina, uma propriedade que pode explicar seus proeminentes efeitos sedativos. A mirtazapina possui atividade anti histamínica, α2-bloqueadora e antiserotoninérgica. É especificamente um potente antagonista ou agonista inverso dos receptores α2A-, α2B- e α2C-adrenérgicos, da serotonina 5-HT2A, 5-HT2C e do receptor H1 da histamina. Ao contrário de muitos outros antidepressivos, ele não inibe a recaptação de serotonina, norepinefrina ou dopamina, nem inibe a monoamina oxidase. Da mesma forma, a mirtazapina tem fraca ou nenhuma atividade como anticolinérgico ou bloqueador dos canais de sódio ou cálcio, em contraste com a maioria dos antidepressivos tricíclicos. Em conformidade, tem melhor tolerabildade e baixa toxicidade em superdosagem. Como antagonista do receptor H1, a mirtazapina é extremamente potente e, de fato, é o mais potente de todos os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos. O antagonismo do receptor H1 é de longe a atividade mais forte da mirtazapina, com a droga atuando como um antagonista seletivo do receptor H1 em baixas concentrações.
Farmacocinética
A biodisponibilidade oral da mirtazapina é de cerca de 50%. Encontra-se principalmente ligado às proteínas plasmáticas, cerca de 85%. É metabolizado principalmente no fígado por N-desmetilação e hidroxilação via enzimas do citocromo P450, CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. A meia-vida de eliminação total é de 20 a 40 horas, independente da dosagem. É conjugado no rim para excreção na urina, onde 75% da droga é excretada, e cerca de 15% é eliminado nas fezes.:430 A desmetilmirtazapina é um metabolito ativo da mirtazapina que, acredita-se contribuir com cerca de 3-10% para os efeitos globais do fármaco e tem uma meia-vida de cerca de 25 horas.
A mirtazapina é uma piperazinoazepina tetracíclica; mianserina foi desenvolvida pela mesma equipe de químicos orgânicos e a mirtazapina difere dela pela adição de um átomo de nitrogênio em um dos anéis. :429 É uma mistura racêmica de enantiômeros. O (S)-(+)-enantiômero é conhecido como esmirtazapina. Análogos da mirtazapina incluem mianserina, setiptilina e aptazapina.
Síntese
Foi publicada uma síntese química da mirtazapina. A primeira etapa da síntese é uma reação de condensação entre a molécula 2-cloro 3-ciano piridina e a molécula 1-metil-3-fenil piperazina.
A mirtazapina foi sintetizada pela primeira vez pela Organon e noticiada em 1989; foi aprovada pela primeira vez para uso em transtorno depressivo maior na Holanda em 1994 e foi introduzida nos Estados Unidos em 1996 sob a marca Remeron.:429
Nomes genéricos
Mirtazapine é o nome genérico inglês e francês da droga e seus INNPor extenso: International Nonproprietary Name, USANPor extenso: United States Adopted Name, USPPor extenso: United States Pharmacopeia, BANPor extenso: British Approved Name, DCFPor extenso: Dénomination Commune Française e JANPor extenso: Japanese Accepted Name. Seu nome genérico em espanhol, italiano e português é mirtazapina e em alemão e sueco é mirtazapin.
Nomes de marcas
A mirtazapina é comercializada sob muitas marcas em todo o mundo, incluindo Adco-Mirteron, Afloyan, Amirel, Arintapin Smelt, Avanza, Axit, Azapin, Beron, Bilanz, Blumirtax, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Depreram, Divaril, Esprital, Maz, Menelat, Mepirzapine, Merdaten, Meronin, Mi Er Ning, Milivin, Minelza, Minivane, Mirastad, Mirazep, Miro, Miron, Mirrador, Mirt, Mirta, Mirtabene, Mirtadepi, Mirtagamma, Mirtagen, Mirtalan, Mirtamor, Mirtamylan, Mirtan, Mirtaneo, Mirtapax, Mirtapil, Mirtapine, Mirtaron, Mirtastad, Mirtax, Mirtaz, Mirtazap, Mirtazapin, Mirtazapina, Mirtazapine, Mirtazapinum, Mirtazelon, Mirtazon, Mirtazonal, Mirtel, Mirtimash, Mirtin, Mirtine, Mirzapine, Mirzaten, Mirzest, Mitaprex, Mitaxind, Mitocent, Mitrazind, Mizapin, Motofen, Mytra, Norset, Noxibel, Pharmataz, Promyrtil, Rapizapine, Ramure, Razapina, Redepra, Reflex, Remergil, Remergon, Remeron, Remirta, Rexer, Saxib, Sinmaron, Smilon, Tazepin, Tazimed, Tetrazic, Tifona, U -Mirtaron, U-zepine, Valdren, Vastat, Velorin, Y arocen, Zania, Zapex, Zestat, Zismirt, Zispin, Zuleptan e Zulin.
A mirtazapina também tem algum uso veterinário em cães e gatos. Às vezes, a mirtazapina é prescrita como estimulante de apetite para cães ou gatos com perda de apetite devido a condições médicas, como doença renal crônica. É especialmente útil para o tratamento combinado de falta de apetite e náuseas em cães e gatos. A mirtazapina é indicada para ganho de peso corporal em gatos com falta de apetite e perda de peso resultante de condições médicas crônicas. Existem duas opções de administração: comprimidos administrados por via oral e uma pomada aplicada topicamente na superfície interna da orelha. Os efeitos colaterais mais comuns incluem sinais de irritação ou inflamação local no local onde a pomada é aplicada e alterações comportamentais (aumento de miados, hiperatividade, estado de desorientação ou incapacidade de coordenar os movimentos musculares, falta de energia/fraqueza, busca de atenção, e agressão).
