Alelo letal
Para que um organismo possa sobreviver, são necessários muitos genes e se um alelo torna um desses genes não funcional ou faz com que o indivíduo tenha uma atividade anormal ou prejudicial, esse alelo passa a ser considerado o chamado “alelo letal”
O biólogo francês Lucien Cuénot foi o primeiro pesquisador a identificar a ocorrência de genes letais em animais, no início do século XX. Ele realizou estudos com camundongos de diferentes colorações, os quais revelaram um padrão de herança que não se enquadrava nas proporções estabelecidas por Gregor Mendel em suas leis da hereditariedade Cuénot observou que os camundongos de pelagem amarela apresentavam um caráter dominante, enquanto os camundongos de pelagem cinza expressavam o caráter recessivo . Quando realizava cruzamentos entre camundongos cinza (recessivos), todos os descendentes também nasciam cinza, conforme o esperado para indivíduos homozigotos recessivos (aa). No entanto, ao cruzar camundongos amarelos entre si, percebeu que a proporção fenotípica dos descendentes não correspondia ao padrão mendeliano clássico de 3:1, obtido quando Mendel cruzou plantas heterozigotas (Aa × Aa). No caso dos camundongos, a proporção observada era de 2:1, ou seja, dois indivíduos amarelos para um cinza.
Os alelos letais são caracterizados por um genótipo que resulta na morte de um indivíduo, quando isso ocorre e sua expressividade. Esses tipos podem ser: Letal recessivo, dominante, ligado ao sexo, completo, semiletal ou tardio. Alelos letais recessivos (aa) são encontrados em doenças como fibrose cística, a qual portadores saudáveis são heterozigotos somente. Diferente do letal dominante, como no caso dos camundongos, que ao expressarem homozigose para o genótipo dominante, morrem precocemente antes do desenvolvimento completo do zigoto. Quando o alelo está associado a um cromossomo específico, como X, os indivíduos que possuem um alelo Y não sobrevivem devido a falha do cromossomo X com a letalidade do alelo. Quando relacionados com o tempo ou fase que se manifesta a atuação do alelo, são encontradas três classificações. Letalidade completa, tipo mais comum dos alelos recessivos, se dá pela morte do organismo antes do desenvolvimento do sistema reprodutivo ou ainda na fase embrionária. A semi letal indica que, quando sobrevivem mesmo após o nascimento, poderão apresentar diversos problemas de saúde relacionados com a doença do gene. Diferentemente da classificação como tardio, a qual a morte ocorre após a idade reprodutiva, podendo passar o gene mais facilmente para as próximas gerações.
Mutação Letal Recessiva
Quando há ausência completa de um produto gênico é letal, a modificação genética é, mais frequentemente, uma mutação de perda de função que determina a formação de um produto não-funcional. Muitas das vezes, a mutação é tolerada em caso de heterozigose, em que um alelo normal produz uma quantidade normal do produto suficiente para o desenvolvimento normal. No entanto, tal mutação se comporta como Letal Recessiva, levando os indivíduos homozigotos à morte. O período da morte é variável, em mamíferos, por exemplo, pode ocorrer durante o desenvolvimento, a primeira infância ou ainda na idade adulta. Em alguns casos, o alelo responsável pela letalidade, quando está em homozigose , também pode resultar em fenótipos mutante diferente , quando estiver em heterozigose.
Mutação Letal Dominante
Em alguns casos a mutação letal se comporta com Dominante em relação a sua contrapartida de tipo selvagem. Nesse alelos letais dominantes, a presença de apenas um alelo já é suficiente para causar a morte do indivíduo. Isso ocorre devido ao fato de que a presença de apenas uma cópia do alelo produz o produto gênico em quantidade suficiente para ocasionar a letalidade, ou suprimindo o produto do alelo selvagem ou estando acima no limiar aceitável. Os alelos letais dominantes são relativamente raros. Para que permaneçam na população é necessário que chegue sejam transmitidos aos descendentes pelos portadores antes da sua manifestação. Se ocorrer a morte de todos os portadores do alelo, esse alelo letal irá desaparecer, retornando caso haja uma nova mutação para produzi-lo.
Os alelos letais podem provocar a morte do organismo ou inviabilizar o desenvolvimento embrionário ao interferirem em processos biológicos fundamentais. Esses efeitos resultam de diferentes mecanismos moleculares, celulares e fisiológicos.
Morte molecular
Um dos mecanismos mais diretos de letalidade é a morte celular induzida por mutação. Genes que participam da manutenção da estabilidade genômica e do reparo do DNA são essenciais para a sobrevivência das células embrionárias. Estudos recentes mostram que falhas nesses genes provocam acúmulo de dano genético, levando à ativação de vias apoptóticas e inviabilidade durante a embriogênese inicial . Esses resultados indicam que a integridade do genoma é um fator determinante para a viabilidade embrionária.
Falhas em sistemas vitais
Alguns alelos letais afetam órgãos e sistemas essenciais, como o cardiovascular, respiratório e nervoso. Quando genes envolvidos na organogênese sofrem perda total de função, o resultado é a falha no desenvolvimento de estruturas vitais e, consequentemente, a morte do embrião. Pesquisas em genômica populacional também mostraram que haplótipos letais recessivos em animais e humanos estão frequentemente associados a mutações em genes de desenvolvimento e manutenção celular .
Interferência no desenvolvimento embrionário
Grande parte dos alelos letais atua durante o desenvolvimento embrionário, interrompendo processos como a gastrulação e a diferenciação de tecidos. Genes de sinalização e de ciclo celular são particularmente críticos nesses estágios. Há a confirmação de que a perda de genes associados à progressão do ciclo celular e à replicação do DNA causa morte embrionária precoce em modelos experimentais.
Alterações metabólicas e funções ceulares básicas
Alguns alelos letais atuam sobre genes de função essencial (“housekeeping”), que mantêm o metabolismo e a viabilidade celular. A perda de tais genes leva a falhas na produção de energia, na síntese de proteínas e em vias metabólicas indispensáveis, resultando em morte celular generalizada. Revisões recentes de telas CRISPR confirmam que a maioria dos genes essenciais está associada a essas funções básicas.
Toxicidade por ganho de função
Embora mais rara, a toxicidade causada por ganho de função também pode gerar letalidade. Nesse caso, a mutação produz uma proteína aberrante que interfere em processos celulares normais ou forma agregados tóxicos. Estudos de genômica funcional em larga escala têm identificado mutações dominantes que exercem efeitos pan-letais em células humanas.
Contribuições de estudos genômicos recentes
A integração de telas CRISPR, análises populacionais e modelos de organoides vem permitindo identificar milhares de genes cuja perda de função completa é incompatível com a vida. Esses resultados mostram que a letalidade genética pode ocorrer por diferentes vias — morte celular, falha de órgãos vitais, interrupção do desenvolvimento ou toxicidade molecular</nowiki><ref></ref>.
Imagem: Pirbuts · BY-SA · Openverse
Plantas
Um tipo de alelo letal em organismos fotossintetizantes, como as plantas, originalmente descoberto por Erwin Baur, em seu clássico experimento de 1907, é encontrado e descrito na planta boca-de-dragão (Antirrhinum) que possui uma cepa denominada “dourada” resultando em plantas com folhas amarelas, coincidentemente como os camundongos de Cuénot . O que Erwin Baur observou é que quando duas plantas boca-de-leão douradas eram cruzadas, havia uma proporção de 2:1 entre mudas verdes e amarelas e não de 3:1; logo as plantas homozigotas douradas não apresentavam desenvolvimento comum de clorofila e morriam durante a fase embrionária ou morriam logo após o brotamento, com dois ou três dias de germinação. Uma razão 2:1 é quase sempre produzida por um alelo letal recessivo, onde os indivíduos que são aa não conseguem sobreviver, seja na fase embrionária ou após o nascimento.
Drosófilas
Alelos letais podem ser vistos, também, em espécies do gênero Drosophila. Esses alelos foram estudados por geneticistas como Wright, Dobzhansky e Wallace, e mais recentemente por Salceda (2022) em populações naturais de Drosophila melanogaster, em Chapingo, no México. Seus experimentos consistiam em utilizar diversas linhagens portadoras de genes letais recessivos localizados no segundo cromossomo, o que o permitiu observar que quando duas linhagens de mesmo gene letal eram cruzadas, não havia descendentes viáveis homozigotos, resultando em uma proporção de sobrevivência de 2:1, ou seja, dois heterozigotos normais para cada homozigoto letal que morria ainda no estágio larval . Assim, as populações de Drosophila mantêm esses alelos apenas em heterozigose, o que permite sua persistência natural mesmo sendo potencialmente deletérios.
