Helicobacter pylori

Em 1875, cientistas alemães encontraram bactérias espirais na mucosa gástrica — essas bactérias não cresceram em culturas in vitro, e os achados foram esquecidos. Em 1892 o investigador italiano Giulio Bizzozero descreveu bactérias espiraladas colonizando o ambiente ácido do estômago de cães. Os primeiros relatos da presença de microrganismos em forma de “espiroquetas” na mucosa gástrica de animais tiveram início no final do século XIX, em estudos realizados por Giulio Bizzozerz em 1893. Em suas observações anatômicas da mucosa gástrica de cães, Bizzozero relatou a presença de “espiroquetas” habitando glândulas gástricas e ilustrou, com as próprias mãos, organismos gram-negativos no interior dessas células. O Trabalho de Bizzozero foi estendido por Salomon, que foi capaz de propagar esses organismos em estômagos de ratos após a ingestão forçada de mucosa gástrica infectada de gatos e cães.

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Durante três anos, Marshall e Warren observaram a presença de pequenos bacilos curvos em forma de “S” em cortes histológicos de biopsias gástricas, e verificaram que sua presença estava relacionada com a inflamação da mucosa gástrica. A observação morfológica desses bacilos ao microscópico óptico demonstrou semelhanças dos bacilos com bactérias do gênero Campylobacter. Devido a sua semelhança morfológica, as condições técnicas para o isolamento do Campylobacter por cultura foram utilizadas em amostras de biopsias gástricas (MARSHALL et al., 1984). A bactéria foi inicialmente denominada Campylobacter pyloridis e foi isolada de todos os pacientes com úlcera duodenal e da maioria dos pacientes com úlcera gástrica, sendo considerado um fator importante no desenvolvimento de úlceras pépticas. Alguns anos mais tarde, de acordo com a International Code of Nomenclature of Bacterial, sua nomenclatura foi revisada para Campylobacter pylori.

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A Helicobacter pylori é uma bactéria de forma espiral, Gram-negativa, microaerófila, associada exclusivamente a células da mucosa gástrica, sendo agente causador da gastrite crônica, úlcera péptica e duodenal e está associada com o incremento do câncer e linfoma gástricos. A infecção gástrica causada por H. pylori é considerada a mais comum das infeções humanas. A maioria dos estudos sugere que homens e mulheres são infectados igualmente por H. pylori. A hipótese mais aceita sobre o modo de transmissão desta bactéria é diretamente de pessoa para pessoa através da via oral-oral e fecal-oral. A H. pylori tem sido encontrada na saliva, placa dentária e fezes, demonstrando que as cavidades oral e fecal estão possivelmente envolvidas na transmissão da bactéria. Além disso, sua presença no suco gástrico indica a possibilidade de transmissão oral-oral. A presença de H. pylori no suco gástrico de pacientes infectados sugere que o vômito e o refluxo esofágico possam ser considerados como um meio de propagação do microrganismo. Desse modo, propõe-se uma maior atenção a possível transmissão gastro-oral, que ocorreria quando um indivíduo entrasse em contato com vômito contaminado.

H. pylori é uma bactéria gram-negativa, tem forma espiral, mede aproximadamente 3 micrómetros de comprimento e 0,5 micrómetros de diâmetro. Tem entre 4 a 6 flagelos unipolares. É microaerofilica, i.e. requer oxigénio em baixas quantidades. Contém hidrogenase que pode ser usada para obter energia através da oxidação do hidrogênio molecular (H2) que é produzido por outras bactérias intestinais. Sendo teste positivo para oxidase e catalase. Com seus flagelos e forma espiral, a bactéria penetra no muco gástrico e pode ser encontrada no muco gástrico ou na superfície do células epiteliais. Produz adesinas que permitem a sua adesão quer ao muco, quer às células epiteliais. Produz a enzima urease, que converte ureia em amônia e CO2 que posteriormente é convertido a bicarbonato. A liberação da amónia é benéfica para a bactéria, já que neutraliza parcialmente o ambiente ácido do estômago. Pensa-se que a amónia, juntamente com proteínas de H. pylori como proteases, catalases e fosfolipases, causem danos nas células epiteliais. Uma descoberta recente é que algumas estirpes de H. pylori têm um mecanismo particular para "injectar" o agente inflamatório peptidoglicano, presente na sua própria parede celular, nas células epiteliais do estômago (veja mais adiante). Permanece desconhecido como este mecanismo é vantajoso para a bactéria.

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A infecção pode ser sintomática ou assintomática (não apresenta os sintomas da doença). Estima-se que até 70% das infecções são assintomáticas e que aproximadamente 2/3 da população mundial são infectados pela bactéria, tornando-se a infecção mais difundida no mundo. Taxas de infecção atuais variam de nação a nação — o ocidente (Europa Ocidental, América do Norte, Austrália) apresentam taxas ao redor 25% e sendo muito mais elevado em países em desenvolvimento. Além disso, é comum, provavelmente devido às pobres condições sanitárias, achar infecções em crianças. Nos Estados Unidos a infecção está principalmente nas gerações mais velhas (aproximadamente 50% para indivíduos acima de 60 anos comparada com 20% para indivíduos abaixo de 40 anos). Isto é principalmente atribuído a padrões de higiene mais altos e uso difundido de antibióticos. Porém, a resistência antibiótica está aparecendo em H. pylori.

Testes para diagnóstico da infeção por H. pylori incluem métodos invasivos e não invasivos. As técnicas utilizadas podem ser diretas, que demonstram a presença da bactéria por cultura ou microscopia, ou indiretas, utilizando urease, antígenos nas fezes ou uma resposta de anticorpos como um marcador da doença. O diagnóstico de H. pylori é realizado, geralmente, por testes invasivos, como a análise histológica de biopsias obtidas durante exame endoscópico, a qual também permite a avaliação da mucosa gástrica. Os testes não invasivos incluem o teste sorológico, teste respiratório da ureia e o teste de excreção urinária da amônia. Estes não requerem a endoscopia, porém a dificuldade da preparação de antígenos específicos da bactéria e a presença de bactérias que hidrolisam ureia na cavidade oral diminuem a especificidade e a sensibilidade do diagnóstico. Portanto, os métodos não invasivos são indicados para o diagnóstico após tratamento da infeção para verificar a erradicação da H. pylori.

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O câncer gástrico e o linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao tecido linfoide) foi associado com H. pylori, e a bactéria foi categorizada como um carcinógeno grupo I pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC em inglês). Embora esta associação seja razoavelmente forte, não esta completamente claro se há uma relação causal envolvida. Três mecanismos relacionados pelo qual a H. pylori poderiam promover câncer estão sob investigação. Um mecanismo envolve o aumento da produção de radical livres aumentando a taxa de mutação nas células do hospedeiro. O outro mecanismo proposto foi chamado "via perigenética" e envolve o aumento da transformação do fenótipo das células do hospedeiro por meio de alterações nas proteínas celulares como proteínas de adesão. Foi proposto que a H. pylori induz inflamação e altos níveis locais de TNF-alfa e/ou interleucina 6. De acordo com o mecanismo de perigenético proposto, moléculas de sinalização associadas à inflamação como TNF-alfa podem alterar adesão as células epiteliais gástricas e levar à dispersão e migração de células epiteliais transformadas sem a necessidade de mutações adicionais nos genes supressores de tumor como genes que codificam proteínas para adesão celular. Um terceiro mecanismo que a bactéria poderia levar ao câncer se da pelo acumulo de amônia, resultado da quebra da ureia, nas células gástricas. O acumulo de amônia resulta em diminuição ou a ausência total de secreção gástrica levando ao quadro de gastrite atrófica, que é considera uma lesão pré-câncer.

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As taxas de infeção por H. pylori têm diminuído em países em desenvolvimento, presumivelmente por causa da melhora das condições de higiene e aumento do uso de antibióticos. Portanto, a incidência de câncer gástrico no EUA diminuiu 80% no intervalo de 1900 a 2000. Porém, doença de refluxo gastroesofágico e câncer esofágico aumentou dramaticamente durante o mesmo período. Em 1996, Martin J. Blaser postulou a teoria que H. pylori também poderiam ter um efeito benéfico, regulando a acidez do conteúdo estomacal, diminuindo o impacto de regurgitação de ácido gástrico no esôfago. Enquanto algumas evidências favoráveis foram acumuladas, a partir de 2005 a teoria não é mais aceita universalmente.

Actualmente, o genoma de várias estirpes de H. pylori foi completamente seqüenciado. As primeiras estirpes a terem o seu genoma sequenciado foram a 26695 e a J99 O genoma da estirpe 26695 consiste em aproximadamente 1.7 milhão de pares de bases, com cerca de 1550 genes. As estirpes 26695 e J99 mostram diferenças genéticas, com até 6% de diferença nos nucleotídes. O estudo do genoma de H. pylori é centrado na tentativa de compreender a patogênese, a habilidade deste organismo para causar doença. Há 62 genes na categoria "patogênese" no banco de dados do genoma. As estirpes sequenciadas têm Cag (ilha de patogenicidade) longas de aproximadamente 40 kb (uma sucessão de genes que se acredita ser responsável pela patogênese) contendo mais de 40 genes. Esta ilha de patogenicidade está normalmente ausente em estirpes de H. pylori isoladas de indivíduos assintomáticos. O gene cagA de H. pylori codifica uma proteína considerada um factor de virulência. Estirpes bacterianas que têm o gene cagA estão associadas com uma maior capacidade de causar úlcera péptica. Este gene codifica uma proteína relativamente longa (1186 aminoácido). A proteína do cagA é transportada as células humanas onde pode romper o funcionando normal do citoesqueleto. A ilha de patogenicidade Cag tem aproximadamente 30 genes que codificam um complexo de transporte, o sistema de secreção tipo IV. Apos anexação da H. pylori a células epiteliais do estômago, a proteína cagA é injetada nas células epiteliais pelo "sistema de secreção tipo IV". A proteína cagA é fosforilada em resíduos específicos de tirosina por uma tirosina cinase associada a membrana das células do hospedeiro. Cepas patogênicas de H. pylori foram demonstradas ativando os receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR em inglês), uma proteína de membrana com um domínio tirosina cinase.