Gripe
Influenza, comumente conhecida como Gripe, é uma doença infecciosa causada por diversos vírus ARN da família Orthomyxoviridae e que afeta aves e mamíferos. Os sintomas mais comuns são calafrios, febre, rinorreia, dores de garganta, dores musculares, dores de cabeça, tosse, fadiga e sensação geral de desconforto. Em crianças pode ainda provocar diarreia e dores abdominais. Embora seja frequentemente confundida com a constipação, a gripe é uma doença mais grave provocada por um tipo de vírus diferente.
Os sintomas de gripe podem ter início de forma súbita um ou dois dias após a infeção. Geralmente, os primeiros sintomas são calafrios ou uma sensação de frio, embora a febre seja também comum nesta fase, com temperaturas entre os 38 e os 39 °C. Muitas pessoas sentem-se de tal forma doentes que se sentem compelidas a ficar de cama por vários dias, com dores ao longo de todo o corpo que se agravam nas costas e pernas. Os sintomas da gripe podem incluir: Nos primeiros estágios de infeção, pode ser difícil distinguir uma gripe de uma constipação. A gripe pode ser identificada pelo aparecimento súbito de febre elevada e fadiga acentuada. A gripe é uma mistura de sintomas de constipação e de pneumonia, dores musculares, dores de cabeça e fadiga. Em adultos, a diarreia normalmente não é um sintoma de gripe, embora tenha sido observada em alguns casos de gripe aviária e possa ser um sintoma em crianças. Os sintomas de maior fiabilidade para determinar um diagnóstico de gripe encontram-se na tabela à direita.
Tipos de vírus
Os vírus da gripe são classificados no grupo dos vírus ARN e correspondem a três dos cinco géneros da família dos ortomixovírus: Estes vírus são apenas vagamente aparentados com os vírus paragripais, os quais são vírus ARN pertencentes à família dos paramoxivírus e uma das causas mais comuns de infeções respiratórias em crianças, embora possam também provocar doenças semelhantes à gripe em adultos. Este género tem apenas uma espécie, o Influenzavirus A. As aves aquáticas selvagens são o hospedeiro natural de uma grande diversidade de vírus de gripe A. Ocasionalmente, estes vírus são transmitidos para outras espécies e podem dar origem a surtos devastadores em aves de criação ou desencadear pandemias de gripe humana. Os vírus do tipo A correspondem aos patógenos mais virulentos entre os três tipos de vírus da gripe e estão na origem das formas mais graves da doença. Os vírus da gripe A podem ser divididos em diferentes serotipos em função da resposta dos anticorpos a estes vírus. Os serotipos confirmados em seres humanos, ordenados pelo número de mortes em pandemias, são:
Estrutura, propriedades e nomenclatura dos subtipos
As estruturas dos influenzavirus A, B e C são muito semelhantes entre si. A partícula viral mede 80-120 nanómetros de diâmetro e é aproximadamente esférica, embora possam também ocorrer formas filamentosas. Estas formas filamentosas são mais comuns no vírus da gripe C, o qual pode formar, na superfície das células infetadas, estruturas semelhantes a cordas até 500 micrómetros de comprimento. No entanto, apesar destas diferenças na forma, as partículas virais de todos os vírus da gripe apresentam composição semelhante. Os vírus são constituídos por um envelope viral que contém dois tipos de glicoproteínas que envolvem um núcleo central. Este núcleo contém o genoma ARN viral e outras proteínas virais que envolvem e protegem o ácido ribonucleico (ARN). O ARN é geralmente de filamento único, embora em casos especiais possa ser duplo. Ao contrário da generalidade dos vírus, o seu genoma não é um elemento único de ácido nucleico; em vez disso, contém sete ou oito segmentos de ARN de senso negativo, cada um dos quais com um ou dois genes que codificam uma proteína diferente. Por exemplo, o genoma da gripe A contém 11 genes em oito segmentos de ARN, os quais codificam 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidase (NA), nucleoproteína (NP), e as proteínas M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB1-F2 e PB2.
Replicação
Os vírus só são capazes de se replicar em células vivas. A infeção e replicação da gripe é um processo que decorre ao longo de vários estágios. Para ter início, o vírus tem que se ligar e entrar na célula, para então transmitir o seu genoma para um local onde possa produzir novas cópias de proteínas virais e ARN, juntar estes componentes em novas partículas virais e, por último, abandonar a célula hospedeira. Os vírus da gripe ligam-se, através da hemaglutinina, aos açúcares de ácido siálico na superfície de células epiteliais, geralmente no nariz, garganta ou pulmões dos mamíferos ou no intestino das aves (estágio 1 na imagem). Após a hemaglutinina ser degradada por uma protease, a célula importa o vírus através de endocitose. Ainda não são conhecidos todos os detalhes do processo intracelular. Sabe-se que os viriões convergem para o centro do microtúbulo, interagem com os endossomas ácidos e, finalmente, penetram nos endossomas-alvo para libertar o genoma.
Transmissão
Uma pessoa contaminada com o vírus da gripe torna-se contagiosa para outra pessoa no dia anterior ao aparecimento dos primeiros sintomas, e permanece contagiosa por mais cinco a seis dias. Os dias de maior risco de contágio são o segundo e terceiro dias posteriores à infeção. A quantidade de vírus libertado aparenta estar relacionada com a temperatura da febre; quanto mais alta a temperatura, maior quantidade de vírus é libertada. As crianças são muito mais infecciosas do que os adultos e libertam o vírus até duas semanas após a data de infeção. A gripe pode ser propagada através de três principais vias de transmissão: por transmissão direta (quando um indivíduo infetado liberta muco diretamente para os olhos, nariz ou boca de outra pessoa); por via aérea (quando um indivíduo inala as partículas produzidas pela tosse ou espirro de outro infetado); e através da transmissão entre mãos e olhos, ou mãos e nariz ou mãos e boca, não só através de superfícies contaminadas como por contacto pessoal direto, como um aperto de mão. A importância relativa entre estas três vias de transmissão não foi ainda determinada, embora se pense que sejam as partículas aéreas que causem o maior número de infeções. No caso de transmissão por via aérea, uma gotícula precisa de ter apenas 0,5 – 5 µm de diâmetro para poder ser inalada por uma pessoa. A inalação de uma única gotícula pode ser suficiente para provocar a infeção. Embora um único espirro possa libertar 40 000 gotículas, a maior parte delas são bastante grandes e dissipam-se rapidamente no ar. O tempo de sobrevivência do vírus da gripe nas partículas aparenta ser influenciado pela quantidade de humidade e radiação ultravioleta. A pouca humidade e luz solar características do inverno ajudam a que o vírus possa sobreviver durante mais tempo.
Fisiopatologia
Os mecanismos que determinam o aparecimento dos sintomas em seres humanos têm sido amplamente estudados. Acredita-se que um dos mecanismos seja a inibição da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), o que provoca a redução dos níveis de cortisol. A determinação dos genes que cada estirpe transporta pode ajudar a prever a sua fisiopatologia, isto é, quão eficaz será a infectar os seres humanos e quão severa será essa infeção. Uma parte do processo que permite aos vírus da gripe invadir as células é a clivagem da proteína viral hemaglutinina por qualquer uma das diferentes proteases humanas. Nos vírus de baixa patogenicidade, a estrutura da hemaglutinina implica que só possa ser clivada por proteases que se encontrem na garganta e nos pulmões, pelo que estes vírus não são capazes de infetar outros tecidos. No entanto, em estirpes bastante virulentas, como o H5N1, a hemaglutinina pode ser clivada por uma ampla gama de proteases, permitindo ao vírus disseminar-se por todo o corpo.
Vacinação
A Organização Mundial de Saúde recomenda que sejam vacinados contra a gripe os grupos de risco, como crianças, idosos, prestadores de cuidados de saúde e pessoas com doenças crónicas como por exemplo asma, diabetes, doenças cardiovasculares ou tenham a imunidade comprometida. Em adultos saudáveis, a vacina é pouco eficaz em reduzir a quantidade de sintomas em determinada população. As evidências científicas apoiam a eficácia da vacina em crianças com idade superior a dois anos. Em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica, a vacinação reduz eventuais exacerbações, embora não esteja ainda claro se reduz exacerbações asmáticas. As evidências apoiam também uma menor taxa de incidência das doenças semelhantes à gripe em diversos grupos de pessoas com imunidade comprometida, como aquelas com VIH/SIDA, cancro ou que foram submetidas a um transplante de órgãos. Nos grupos de alto risco, a vacinação pode reduzir o risco de doenças arteriais. Se a vacinação dos profissionais de saúde protege ou não os pacientes é um tópico ainda controverso. Alguns estudos de revisão concluíram que não existem ainda evidências suficientes, enquanto outros encontraram apenas evidências conjeturais.
Controle e prevenção
Existem algumas formas razoavelmente eficazes de reduzir a transmissão de gripe através de boas práticas de higiene e saúde pessoal, entre as quais evitar tocar nos olhos, nariz ou boca; lavar frequentemente as mãos com sabonete e água ou com desinfetantes à base de álcool; tapar a boca durante a tosse ou os espirros; evitar cuspir; evitar a proximidade com doentes e ficar em casa no caso de doença. Embora o uso de máscaras cirúrgicas possa ajudar a prevenir o contágio durante tratamentos de saúde, as evidências que demonstrem o seu benefício no espaço público são contraditórias. O tabagismo aumenta o risco de contrair gripe, para além de provocar o agravamento dos sintomas.
As pessoas com gripe são aconselhadas a manter-se em repouso, beber bastantes líquidos, evitar o consumo de álcool e tabaco e, se necessário, tomar medicamentos como paracetamol para reduzir a febre e as dores musculares associadas à gripe. As crianças e adolescentes com sintomas de gripe, particularmente febre, são aconselhadas a evitar tomar aspirina durante a infeção, sobretudo no caso de gripe B. A toma de aspirina pode levar ao síndrome de Reye, uma doença hepática rara, mas potencialmente fatal. Uma vez que a gripe é provocada por um vírus, os antibióticos não têm qualquer efeito na infeção, a não ser que sejam prescritos especificamente para infeções secundárias, como após o aparecimento de pneumonia bacteriana. Os antivirais podem ser eficazes, mas algumas estirpes de gripe são resistentes aos fármacos antivirais mais comuns e existem algumas preocupações relativamente à qualidade da investigação.
Antivirais
As duas classes de antivirais usadas no tratamento de gripe são os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) e os inibidores da proteína M2 (derivados de adamantano). De uma forma geral, os benefícios dos inibidores da neuraminidase em pessoas de outra forma saudáveis não aparentam ser maiores do que os riscos. Não parece haver qualquer benefício em pessoas com outros problemas de saúde. Em pessoas que se acreditava terem gripe, os inibidores de neuraminidase diminuíram o período de manifestação de sintomas em pouco menos de um dia, mas não aparentam ter qualquer efeito sobre o risco de complicações como a pneumonia. Antes de 2013, os benefícios não eram ainda claros, uma vez que o fabricante La Roche se recusava a disponibilizar os dados dos ensaios para análises independentes.
Os efeitos da gripe são muito mais graves e duram muito mais tempo do que os da constipação. A maior parte das pessoas recupera completamente ao fim de uma ou duas semanas, embora algumas possam desenvolver complicações com risco de vida, como a pneumonia. Por este motivo, a gripe pode ser fatal, especialmente entre os grupos mais debilitados, como as as crianças, os idosos ou pessoas com doenças crónicas. A doença é particularmente grave em indivíduos com o sistema imunitário debilitado, como os que apresentam uma infeção avançada de VIH ou pacientes que receberam um transplante de órgãos e cuja imunidade se encontra medicamente suprimida para impedir a rejeição desses órgãos. As grávidas são também um grupo de risco em relação a complicações. A gripe pode agravar problemas de saúde crónicos. As pessoas com enfisema, bronquite crónica ou asma podem sofrer de dispneia durante a gripe. A doença pode ainda agravar a doença arterial coronariana ou a insuficiência cardíaca. O tabagismo é outro factor de risco associado a formas mais graves de gripe e aumento da mortalidade. Nalguns casos, uma eventual resposta autoimune à gripe pode contribuir para o desenvolvimento do Síndrome de Guillain-Barré.
A cada inverno, dezenas de milhões de pessoas contraem gripe e o número de mortes é superior a algumas centenas de milhar. No entanto, até mesmo nos países desenvolvidos o número preciso de pessoas afetadas é incerto, uma vez que as autoridades de saúde não têm por prática distinguir quem efetivamente morre da gripe ou quem morre de uma doença semelhante à gripe. A maior parte das pessoas fica doente apenas durante uma semana, embora os mais idosos apresentam maior risco de morrer devido à doença. Até mesmo pessoas plenamente saudáveis podem contrair a doença e em qualquer idade podem ocorrer complicações graves. As pessoas com mais de cinquenta anos, crianças muito novas e pessoas de qualquer idade com doenças crónicas são mais susceptíveis a complicações como pneumonia, bronquite, sinusite e otite.
Alterações sazonais
A gripe atinge o momento de maior prevalência durante o inverno. Uma vez que os invernos do hemisfério norte e sul ocorrem em diferentes alturas do ano, existem anualmente duas estações de gripe. Por este motivo, a Organização Mundial de Saúde faz recomendações para duas formulações de vacina em cada ano, uma para cada hemisfério. Um dos maiores enigmas relacionados com a gripe tem sido o motivo dos surtos ocorrerem em estações, e não uniformemente ao longo de todo o ano. Umas das explicações mais prováveis argumenta que, uma vez que as pessoas no inverno passam mais tempo em espaços fechados, estão frequentemente em contacto entre si, o que facilita o contágio. Outro fator são as temperaturas mais baixas que levam a que o ar seja mais seco, desidratando o muco e impedindo o corpo de expelir de forma eficaz as partículas virais. O vírus também sobrevive em superfícies durante mais tempo quando a temperatura é baixa, e a transmissão de partículas de vírus por via aérea é maior em ambientes com temperaturas inferiores a 5 °C e pouca humidade relativa. De facto, a pouca humidade do ar no inverno aparenta ser a principal causa de transmissão da gripe sazonal nas regiões temperadas.
Epidemias e pandemias
Uma vez que a gripe é provocada por diferentes espécies e estirpes de vírus, a cada ano algumas das estirpes podem morrer enquanto outras dão origem a epidemias regionais e outras são ainda capazes de criar uma pandemia à escala continental ou global. Num ano típico com duas estações de gripe (uma por cada hemisfério), ocorrem entre três e cinco milhões de casos graves de gripe e cerca de 500 000 mortes a nível global, o que, de acordo com algumas definições, corresponde a uma epidemia de gripe anual. Cerca de três vezes em cada século ocorre uma pandemia, a qual infeta uma quantidade significativa da população mundial e pode matar dezenas de milhões de pessoas. Um estudo estimou que se nos dias de hoje aparecesse uma estirpe com virulência semelhante à gripe espanhola de 1918, seria capaz de matar entre 50 e 80 milhões de pessoas.
Etimologia
O termo influenza, ou "influência", tem origem no termo homónimo italiano e faz alusão à causa da doença, já que inicialmente se pensava que a gripe era devida a influências astrológicas. A evolução da medicina levaria mais tarde a uma uma alteração de significado para "influência do frio", ou influenza del freddo. O termo "gripe" tem origem no francês grippe, usado pela primeira vez em 1694.
Pandemias
Os sintomas de gripe humana foram descritos de forma explícita por Hipócrates há cerca de 2400 anos. Embora seja provável que o vírus tenha causado várias epidemias ao longo da história da Humanidade, os dados históricos da gripe são difíceis de interpretar, uma vez que os sintomas são semelhantes aos de outras doenças respiratórias. A doença pode ter sido levada da Europa para a América durante a colonização do continente, já que em 1493, pouco depois da chegada de Cristóvão Colombo, praticamente toda a população indígena das Antilhas foi dizimada por uma epidemia semelhante à gripe. O primeiro registo credível de uma epidemia de gripe descreve um surto ocorrido 1580, que teve início na Rússia e se espalhou para a Europa através de África. Só em Roma foram mortas 8000 pessoas e várias cidades espanholas foram quase dizimadas. Ao longo dos séculos XVII e XVIII ocorreram várias pandemias esporádicas, a maior das quais ocorrida 1830-1833 e que infetou cerca de um quarto das pessoas expostas ao vírus.
História da investigação
O primeiro vírus de gripe a ser isolado foi obtido a partir de aves de criação, quando, em 1901, o agente que provocava uma doença denominada "peste aviária" foi submetido a vários filtros de Chamberland, os quais têm poros que são demasiadamente pequenos para as bactérias passarem. A causa etiológica da gripe, a família ortomixovírus, foi descoberta pela primeira vez em porcos por Richard Shope em 1931. A esta descoberta seguiu-se em 1933 o isolamento do vírus humano por parte de um grupo liderado por Patrick Laidlaw no Reino Unido. O primeiro passo significativo para a prevenção de gripe foi o desenvolvimento, em 1944, de uma vacina contra a gripe com vírus mortos, com base na investigação do australiano Frank Burnet, que demonstrou que o vírus perdia a virulência quando era cultivado em ovos de galinha. A aplicação desta observação permitiu a um grupo de investigadores na Universidade do Michigan desenvolver a primeira vacina contra a gripe com o apoio do exército norte-americano. O envolvimento do exército nesta investigação deveu-se à sua experiência com gripe durante a I Guerra Mundial, durante a qual milhares de soldados eram mortos pelo vírus num intervalo de apenas alguns meses. No entanto, quando comparado com as vacinas, o desenvolvimento de fármacos antigripais tem sido mais lento. A amantidina foi licenciada em 1966 e, trinta anos mais tarde, estava ainda a ser desenvolvida a próxima classe de fármacos, os inibidores de neuraminidase.
A gripe exige da sociedade um elevado custo económico, não apenas direto devido à perda de produtividade e aos tratamentos de saúde associados, como também indireto através da despesa com medidas de prevenção. No entanto, o impacto económico de pandemias do passado não foi ainda estudado, e alguns autores sugerem mesmo que a gripe espanhola teve na realidade um impacto positivo no rendimento per capita, apesar da grande redução de população ativa e da recessão a curto prazo. Outros estudos tentaram prever o custo de uma pandemia tão grave como a gripe espanhola de 1918, tendo como cenário a economia norte-americana, assumindo que 30% de todos os trabalhadores adoeceriam e 2,5% morreriam. Uma taxa de doença de 30% e um período de ausência do trabalho de três semanas fariam com que o produto interno bruto diminuísse 5%. As despesas adicionais teriam origem no tratamento médico de 18 a 45 milhões de pessoas, pelo que o custo económico total está avaliado em 700 mil milhões de dólares.
A investigação da gripe inclui estudos de virologia molecular, a forma como o vírus produz a doença (patogénese), a resposta imunitária do hospedeiro, a genómica viral e a forma como o vírus se dissemina (epidemiologia). Estes estudos auxiliam o desenvolvimento de medidas de combate à gripe; por exemplo, a compreensão da resposta imunitária do corpo permite o desenvolvimento de vacinas, e o conhecimento exato de como o vírus invade as células ajuda a desenvolver fármacos antivirais. O Projeto de Sequenciação do Genoma da Gripe está a desenvolver uma base de dados de sequências de gripe com o intuito de ajudar a clarificar quais são os factores que fazem com que uma estirpe seja mais mortal do que outra, quais os genes que afetam a imunogenicidade, e como é que o vírus evolui ao longo do tempo. A investigação de novas vacinas é particularmente importante, uma vez que as vacinas atuais são de produção lenta e demorada e têm que ser reformuladas anualmente. A sequenciação do genoma e a tecnologia de ADN recombinante podem acelerar a criação de novas vacinas, ao permitir aos cientistas substituir as vacinas anteriores para novos antígenos. Estão também em desenvolvimento novas tecnologias para procriar vírus em culturas celulares. Na Universidade de Ghent está a ser desenvolvida e submetida a ensaios clínicos uma vacina universal para a gripe A, que tem como alvo o domínio exterior da proteína viral M2. Têm também sido conseguidos alguns resultados no sentido de desenvolver uma potencial vacina universal contra a gripe, capaz de produzir anticorpos contra as proteínas da superfície viral, as quais sofrem mutação a um ritmo inferior, permitindo assim uma proteção mais prolongada.
