Ácido gama-aminobutírico
Ácido gama-aminobutírico, também conhecido pela sigla inglesa GABA, é um ácido aminobutírico em que o grupo amina está na extremidade da cadeia carbônica. É o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos. Ele desempenha um papel importante na regulação da excitabilidade neuronal ao longo de todo o sistema nervoso. Nos seres humanos, o GABA também é diretamente responsável pela regulação do tônus muscular. A ação inibitória do neurotransmissor GABA, através da ativação do receptor GABA-A, está relacionada com o comportamento agressivo e impulsividade em humanos. Em espécies de insetos, o GABA atua apenas em receptores excitatórios nos nervos.
Neurotransmissor
Nos vertebrados, o GABA atua em sinapses inibitórias no cérebro através da ligação aos receptores específicos transmembranares na membrana plasmática de ambos os neurônios, pré e pós-sináptico, em processos neuronais. Essa ligação provoca a abertura de canais iônicos para permitir o influxo de íons de carga negativa, como íons cloreto, na célula ou íons potássio, carregados positivamente, para fora da célula. Esta ação resulta numa mudança negativa no potencial transmembranar, normalmente causando hiperpolarização. Atualmente, são conhecidas três classes de receptores GABA: GABAA e GABAC, que são receptores ionotrópicos, e GABAB, receptor metabotrópico, um receptor ligado a uma proteína G, que abre canais iônicos através de intermediários.
Desenvolvimento
No hipocampo e no neocórtex dos cérebros dos mamíferos, o GABA tem inicialmente efeitos excitatórios no início do desenvolvimento, e é de fato o maior neurotransmissor excitatório em muitas regiões do cérebro antes da maturação das sinapses com glutamato. Nas fases anteriores de desenvolvimento da formação de contatos sinápticos, o GABA é sintetizado por neurônios e atua tanto como um mediador de sinalização autócrina (agindo sobre a mesma célula) ou parácrina (agem em células vizinhas). O GABA regula a proliferação de células progenitoras neurais, a migração e diferenciação, o alongamento de neuritos e a formação de sinapses. O GABA também regula o crescimento das células estaminais embrionárias e neurais. O GABA pode influenciar o desenvolvimento do cérebro através da expressão de células progenitoras neurais derivadas de fatores neurotróficos (BDNF). O GABA ativa o receptor GABAA, causando a interrupção do ciclo celular na fase S, limitando o crescimento.
Além do sistema nervoso
Além do sistema nervoso, o GABA também é produzido em níveis relativamente altos nas células β produtoras de insulina do pâncreas. As células β secretam GABA juntamente com a insulina e o GABA se liga aos receptores GABA nas células α das ilhotas vizinhas e os inibe de secretarem glucagon (o que contraria os efeitos da insulina). O GABA pode promover a replicação e sobrevivência de células β e também promover a conversão de células α em células β, o que pode levar a novos tratamentos para o diabetes. O GABA também foi detectado em outros tecidos periféricos, incluindo intestinos, estômago, trompas de Falópio, útero, ovários, testículos, rins, bexiga urinária, pulmões e fígado, embora em níveis muito mais baixos do que em neurônios ou células β. Mecanismos GABAérgicos foram demonstrados em vários tecidos e órgãos periféricos, incluindo intestinos, estômago, pâncreas, trompas de Falópio, útero, ovários, testículos, rins, bexiga, pulmões e fígado.
O GABA é encontrado principalmente como um zwitterion (isto é, com o grupo carboxila desprotonado e o grupo amino protonado). Sua conformação depende do seu ambiente. Na fase gasosa, uma conformação altamente dobrada é fortemente favorecida devido à atração eletrostática entre os dois grupos funcionais. A estabilização é de cerca de 50 kcal/mol, de acordo com os cálculos da química quântica. No estado sólido, é encontrada uma conformação estendida, com uma conformação trans na extremidade amino e uma conformação gauche na extremidade carboxila. Isto é devido às interações de empacotamento com as moléculas vizinhas. Em solução, cinco conformações diferentes, algumas dobradas e outras estendidas, são encontradas como resultado dos efeitos da solvatação. A flexibilidade conformacional do GABA é importante para sua função biológica, pois foi encontrado que se liga a diferentes receptores com diferentes conformações. Muitos análogos de GABA com aplicações farmacêuticas têm estruturas mais rígidas para controlar melhor a ligação.
O ácido gama-aminobutírico foi primeiramente sintetizado em 1883, e foi inicialmente conhecido apenas como um produto metabólico de plantas e micróbios. Em 1950, porém, o GABA foi descoberto como uma parte integrante do sistema nervoso central dos mamíferos.
O organismo sintetiza o GABA a partir do glutamato, utilizando a enzima L-ácido glutâmico descarboxilase e piridoxal fosfato (que é a forma ativa de B6) como cofator. Este processo converte o principal neurotransmissor excitatório (glutamato) em um dos principais inibitório (GABA). GABA também pode ser sintetizado da putrescina pela ação das enzimas diamina oxidase e aldeído desidrogenase. Tradicionalmente, pensava-se que o GABA exógeno não penetrava a barreira hematoencefálica, porém pesquisas recentes indicam que pode ser possível, ou que o GABA exógeno (isto é, na forma de suplementos nutricionais) pode exercer efeitos GABAérgicos no sistema nervoso entérico que, por sua vez, estimulam a produção endógena de GABA. O envolvimento direto do GABA no ciclo glutamato-glutamina torna a questão de saber se o GABA pode penetrar na barreira hematoencefálica um tanto enganosa, porque tanto o glutamato quanto a glutamina podem atravessar livremente a barreira e se converter em GABA no cérebro.
As enzimas GABA transaminase catalisam a conversão do ácido 4-aminobutanóico (GABA) e 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) em semialdeído succínico e glutamato. O semialdeído succínico é então oxidado em ácido succínico e, como tal, entra no ciclo do ácido cítrico como fonte utilizável de energia.
Drogas que atuam como agonistas dos receptores GABA (conhecido como drogas gabaérgica ou análogos do GABA) ou aumentar o montante disponível do GABA normalmente têm efeitos relaxante, antiansiedade e anticonvulsivos. Muitas das substâncias abaixo são conhecidos por causar amnésia anterógrada e amnésia retrógrada. Em geral, o GABA não atravessa a barreira hematoencefálica, embora certas áreas do cérebro que não possuem uma barreira hematoencefálica eficaz, como o núcleo periventricular, possam ser alcançadas por medicamentos como o GABA injetado sistemicamente. Pelo menos um estudo sugere que o GABA administrado por via oral aumenta a quantidade de hormônio do crescimento humano. Foi relatado que o GABA injetado diretamente no cérebro tem efeitos estimuladores e inibitórios na produção do hormônio do crescimento, dependendo da fisiologia do indivíduo. O GABA aumentou o catabolismo da serotonina em N-acetilserotonina (o precursor da melatonina) em ratos. Portanto, suspeita-se que o GABA esteja envolvido na síntese da melatonina e, portanto, possa exercer efeitos reguladores sobre o sono e as funções reprodutivas.
