Esclerose múltipla
Esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante de etiologia autoimune, caracterizada por uma reacção inflamatória na qual são danificadas as bainhas de mielina que envolvem os axónios dos neurónios cerebrais e medulares, levando à sua desmielinização e ao aparecimento de um vasto quadro de sinais e sintomas. A doença manifesta-se geralmente em jovens adultos e é mais frequente em mulheres numa razão de cerca de 3:1. A sua prevalência varia consoante a situação geográfica estudada, entre 2 e mais de 150 casos em cada 100 000 indivíduos, nos países tropicais e nos países nórdicos respetivamente. A EM foi descrita pela primeira vez em 1868 por Jean-Martin Charcot.
O indivíduo com EM pode experimentar praticamente qualquer sinal ou sintoma neurológico, incluindo alterações sensoriais como a perda de sensibilidade táctil ou formigueiro, parestesia, fadiga muscular, clónus, espasmos musculares ou dificuldades locomotoras; dificuldades na coordenação e de equilíbrio (ataxia); dificuldades na fala (disartria) ou na deglutição (disfagia); problemas visuais tais como fosfeno, diplopia, nistagmo, na sequência de uma neurite óptica. Fadiga, dor aguda ou crónica e dificuldades miccionais e do peristaltismo intestinal com obstipação secundária. São também comuns vários graus de degradação da capacidade cognitiva, bem como sintomas de depressão nervosa e humor instável, alternando entre episódios de choro e de alegria eufórica. São também característicos da EM, embora não exclusivos, fenómeno de Uhthoff, um agravamento dos sintomas em função da exposição a temperaturas superiores ao normal, e o sinal de Lhermitte, uma sensação de corrente eléctrica que irradia pela coluna vertebral ao dobrar o pescoço.
A esclerose múltipla é provavelmente consequência de uma determinada combinação de factores genéticos, ambientais e infecciosos, e possivelmente outros factores, como problemas vasculares. Os estudos epidemiológicos da EM têm fornecido indícios para possíveis causas da doença. As várias teorias tentam relacionar os dados até agora conhecidos com explicações plausíveis, embora nenhuma seja ainda definitiva.
Genética
A EM não é considerada uma doença hereditária. No entanto, tem-se verificado que algumas variações genéticas aumentam o risco de vir a desenvolver a doença. O risco de contrair EM é maior nos familiares de um indivíduo com a doença do que na população em geral, em particular entre irmãos ou entre pais e filhos. A doença apresenta uma taxa de recidiva familiar de 20%. Em casos de gémeos monozigóticos, a concordância ocorre em 35% dos casos, enquanto que entre irmãos é de apenas 5% e ainda menor no caso de meios-irmãos. Isto demonstra que a susceptibilidade à doença é em parte poligénica, e parece ser mais comum em certos grupos étnicos do que outros.
Factores ambientais
Têm sido propostos como factores de risco da EM diversos factores ambientais, tanto de origem infecciosa como não-infecciosa. Embora alguns sejam parcialmente modificáveis, só uma investigação mais aprofundada, sobretudo ensaios clínicos, é que pode demonstrar se a sua eliminação por completo pode ajudar a prevenir a EM. A prevalência da EM aumenta à medida que aumenta a latitude, embora existam excepções. Tem-se associado a exposição a radiações solares menos agressivas e exposição a menor índice de calor a um risco acrescido de EM. A diminuição da produção e ingestão de vitamina D tem sido o principal mecanismo biológico usado para explicar o risco acrescido entre os que estão expostos à menores índices de radiação solar.
Infeções
Têm sido propostos vários agentes patogénicos como potenciais causas da EM, embora nenhum tenha sido comprovado. Em idades muito jovens, a mudança de uma parte do mundo para outra altera o risco dessa pessoa vir a contrair EM. Uma possível explicação para isto pode estar no facto da doença ter origem em algum tipo de infecção produzida por um micróbio amplamente disseminado, em vez de o ser por um agente patogénico raro. Existe uma série de mecanismos propostos para a origem infecciosa, incluindo a hipótese da higiene e a hipótese da prevalência. A hipótese da higiene propõe que a exposição a vários agentes infecciosos durante os primeiros anos de vida oferece protecção contra a EM por estimulação do sistema imunitário. A hipótese da prevalência propõe que a doença seja devida a um agente patogénico mais comum em regiões com alta prevalência de EM, onde na maior parte dos indivíduos cause apenas uma infecção persistente mas assintomática, causando a desmielinização só depois de muitos anos e apenas em alguns indivíduos. A hipótese da higiene tem recebido mais apoio do que a hipótese da prevalência.
Anomalias vasculares
Ultimamente, com as descobertas de Paolo Zamboni sobre a insuficiência venosa crónica cérebro-espinal e o achado na grande maioria destes pacientes de malformações venosas extra-cerebrais que dificultam a drenagem venosa cerebral, como estenoses das veias ázigos e jugulares, a hipótese do aumento da pressão venosa intra-cerebral, como factor desencadeante da doença, parece plausível. O facto da particular relação entre a prevalência e a distribuição geográfica da doença vem ao encontro desta hipótese na medida em que a vasoconstrição provocada pelo frio poderia agravar uma patologia vascular já existente mas ainda não significativa para desencadear a doença. No entanto, só o tempo e mais estudos sobre os resultados do tratamento cirúrgico destas malformações vasculares, que está a ser presentemente efectuado nestes pacientes, podem ser conclusivos.
Imunologia
Acredita-se que a esclerose múltipla seja uma doença imuno-mediada por uma série de interacções complexas entre a genética do indivíduo e factores ambientais ainda não identificados. Pensa-se que as lesões sejam causadas pelo próprio sistema imunitário que reconhece e ataca auto-antígenos no sistema nervoso, como a proteína básica de mielina (MBP). O termo "esclerose múltipla" refere-se às lesões, ou escleroses, que se formam no sistema nervoso. As lesões da EM afectam sobretudo as áreas de massa branca perto dos ventrículos do cerebelo, do tronco cerebral, dos gânglios da base, da medula espinal e do nervo óptico. A função das células da matéria branca é o transporte de sinais entre as áreas da massa cinzenta, onde é feito o seu processamento, e o resto do corpo. O sistema nervoso periférico raramente é afectado.
Ruptura da barreira hematoencefálica
A barreira hematoencefálica é uma camada endotelial espessa e dificilmente permeável, que recobre os capilares do sistema nervoso central e isola-os impedindo a passagem de determinadas substâncias ou células do sangue para o fluido cerebral extra-capilar como os linfócitos T. É um filtro extremamente seletivo. No entanto, pode tornar-se permeável a este tipo de células, como consequência de um processo inflamatório ou infeccioso, bacteriano ou viral. Quando a barreira recupera a sua integridade, os linfócitos T ficam aprisionados dentro do cérebro.
A esclerose múltipla pode ser difícil de diagnosticar, uma vez que partilha sinais e sintomas com várias outras condições clínicas. As instituições médicas têm vindo a elaborar uma série de critérios de diagnóstico de modo a facilitar e padronizar todo o processo, sobretudo durante os primeiros estágios da doença. Até há pouco tempo, os métodos mais populares eram os critérios de Schumacher e de Poser. Actualmente, os critérios de McDonald focam-se na demonstração da presença da doença através de dados clínicos, radiológicos e laboratoriais da disseminação das lesões características da EM no espaço e no tempo, sendo estes dados recolhidos de forma não-invasiva. No entanto, algumas fontes referem que a única forma de obter um diagnóstico definitivo de EM é através de uma autópsia, ou em alguns casos biópsia, onde essas mesmas lesões podem ser confirmadas através de técnicas histopatológicas.
Classificação
A EM é classificada segundo vários subtipos, ou padrões de progressão, que permitem prever a evolução da doença através da análise do padrão de progressão passado. São importantes não só para o prognóstico, mas também para decisões de terapêutica. Em 1996 a National Multiple Sclerosis Society definiu quatro subtipos padrão de EM: O subtipo recidivante remitente (EMRR) é caracterizado por recidivas imprevisíveis, seguidas de um período de meses ou anos de relativa tranquilidade (remitência) sem novos sintomas da actividade da doença. Os défices neurológicos que ocorrem durante os ataques podem desaparecer por si mesmo ou deixar sequelas, sendo a última situação mais comum em função do tempo decorrido. Isto corresponde ao estágio inicial de 80% dos indivíduos com EM. Quando os défices neurológicos desaparecem por si próprios entre os ataques, o fenómeno é por vezes designado de "esclerose múltipla benigna", embora a longo prazo o indivíduo venha na mesma a sofrer de algum grau de incapacidade. O subtipo recidivante remitente tem normalmente início com uma síndrome clínica isolada (SCI), durante a qual um indivíduo é afectado por um ataque que sugere desmielinização, embora não cumpra os critérios para esclerose múltipla. No entanto, apenas 30 a 70% dos indivíduos que sofrem um SCI é que mais tarde desenvolvem EM.
Embora não seja conhecida qualquer cura para a esclerose múltipla, há várias terapias que ajudam a mitigar os efeitos da doença. Os principais objectivos da terapia são o restabelecimento das funções do paciente após um episódio de ataque, a prevenção de novos ataques e a prevenção da degenerescência. À semelhança de qualquer terapêutica, a medicação usada na gestão da EM apresenta diversos efeitos secundários. Algumas pessoas procuram o apoio de terapias alternativas, apesar da escassez de estudos científicos comparativos e replicáveis que as comprovem.
Medicamentos que melhoram o surto agudo
Durante os episódios sintomáticos, a terapia de rotina para as recidivas é a administração de doses elevadas de corticosteróides por via intravenosa. Embora geralmente eficazes no alívio de sintomas a curto prazo, o tratamento com corticosteróides não aparenta ter impacto significativo no recobro a longo prazo. Tanto a administração oral como a intravenosa parecem ter o mesmo grau de eficácia. As consequências de ataques graves que não respondam aos corticosteróides podem ser tratadas através de plasmaferese.
Medicamentos modificadores da doença
O uso de fingolimod (marca comercial: Gilenya) para o tratamento da EM foi aprovado nos Estados Unidos em 2010 e na Europa em 2011. Estão actualmente disponíveis seis medicamentos de combate à doença aprovados por entidades reguladoras de vários países, sendo os outros cinco: o Interferão beta-1a (marcas comerciais: Avonex, CinnoVex, ReciGen e Rebif) e o Interferão beta-1b (marca comercial: Betaferon na Europa e no Japão, e Betaseron nos Estados Unidos). O terceiro medicamento disponível é o acetato de glatirâmero (Copaxone), um imunomodulador não-esteróide e não-interferão. O quarto medicamento é a mitoxantrona, um imunossupressor também usado na quimioterapia do cancro. O quinto é o natalizumab (comercializado como Tysabri), um imunomodulador de anticorpos monoclonais humanizado. Os interferões e o acetato de glatirâmero são administrados através de injecções frequentes, variando entre uma dose diária para o acetato de glatirâmero até uma injecção semanal intra-muscular de Avonex. O natalizumab e a mitoxantrona são administrados através de infusões intravenosas em intervalos mensais.
Gestão dos efeitos
Os medicamentos modificadores da doença diminuem a progressão da doença, mas não a param. À medida que a esclerose múltipla progride, a sintomatologia tende a aumentar. A doença está associada a uma série de sintomas e de défices funcionais que estão na origem de um vasto espectro de progressiva debilidade e deficiência. Gerir estes défices é bastante importante. As terapias farmacológicas e a neuroreabilitação aliviam o fardo de certos sintomas, embora nenhuma tenha qualquer influência na progressão da EM. Alguns sintomas respondem de forma adequada à medicação, como a bexiga irritada ou a espasticidade, enquanto outros são de gestão bastante mais complexa. Tal como acontece em qualquer indivíduo com défices neurológicos, uma abordagem multidisciplinar é a chave para melhorar a qualidade de vida. No entanto, há dificuldade em criar uma equipa de acompanhamento, uma vez que o paciente de EM vai requerer ajuda de praticamente qualquer especialidade médica a determinada altura. Os programas multidisciplinares de reabilitação aumentam a actividade e a participação de pessoas com EM, mas não têm influência no grau de deficiência.
Tratamentos alternativos
Muitas pessoas com EM recorrem a tratamentos complementares e à medicina alternativa. Dependendo do tratamento, as evidências que demonstram a sua eficácia são mal sustentadas ou inexistentes. Entre os métodos recorrentes estão a dieta de Swank, baixa em gorduras saturadas, as plantas medicinais (incluindo o uso de cannabis medicinal), a oxigenoterapia hiperbárica e a auto-infecção com os parasitas da ancilostomíase, conhecida como terapia helmíntica.
O prognóstico de uma pessoa com esclerose múltipla depende do subtipo da doença, de características individuais como o sexo, idade e sintomas iniciais, e do grau de incapacidade que afecta essa pessoa. A doença progride e regride ao longo de várias décadas, correspondendo a uma esperança média de vida de trinta anos a partir do seu aparecimento. Há uma série de factores que têm vindo a ser associados a um prognóstico mais favorável da progressão da doença, como o sexo feminino, o subtipo recidivante remitente, a neurite óptica ou sintomas neurológicos no estágio inicial, um número reduzido de ataques nos primeiros anos e, sobretudo, o início da doença em idade jovem. A esperança de vida de indivíduos com EM é de cinco a dez anos inferior à média da população não afectada. Cerca de 40% dos portadores de EM chegam à sétima década de vida. No entanto, dois terços dos óbitos em pessoas com EM estão directamente relacionados com consequências da doença. O suicídio tem também maior prevalência em relação à população saudável, enquanto que as infecções são particularmente perigosas para aqueles com maior grau de degenerescência .
Imagem: Senado Federal · BY · Openverse
As duas principais medidas usadas nos estudos epidemiológicos são a incidência e a prevalência. A incidência é o número de novos casos por determinado número de pessoas em risco e em determinado intervalo de tempo (normalmente, o número de novos casos por cada mil indivíduos a cada ano). A prevalência é o número total de casos da doença entre a população em determinada data. A prevalência depende não só da incidência, como também da taxa de sobrevivência e das migrações de indivíduos afectados. A EM tem uma prevalência de 2 a 150 por cada 100 000 indivíduos, dependendo do país ou da população em análise. Em Portugal a prevalência é estimada em cinquenta casos por cada cem mil habitantes. No Brasil, dependendo da região pode ir de 4,41 a 19 casos por 100 000 habitantes. Tem sido frequente a elaboração de estudos sobre os padrões populacionais e geográficos das medidas epidemiológicas em relação à EM, o que tem levado à proposta de várias teorias etiológicas em relação à causa da patologia.
O neurologista francês Jean-Martin Charcot (1825–1893) foi a primeira pessoa a reconhecer a esclerose múltipla como doença distinta em 1868. Através da revisão de relatórios anteriores e das suas próprias observações clínicas e patológicas, Charcot designou a doença "esclerose em placas". Os três sinais de EM, conhecidos hoje em dia como tríade de Charcot, são o nistagmo, tremor intencional e fala telegráfica, embora não sejam exclusivos da EM. Charcot observou também alterações cognitivas, ao descrever nos seus pacientes "nítido enfraquecimento de memória" e "formação lenta de concepções". Já antes de Charcot, Robert Carswell (1793–1857), professor britânico de patologia, e Jean Cruveilhier (1791–1873), professor francês de anatomia patológica, tinham descrito e ilustrado vários dos detalhes clínicos da doença, embora não a tenham identificado como doença autónoma. Carswell descreveu as lesões por si observadas como "lesões notáveis da medula espinal acompanhadas de atrofia". O patologista suiço Georg Eduard Rindfleisch (1836–1908), através de observações microscópicas, fez notar em 1863 que as lesões associadas a inflamações se distribuíam em volta dos vasos sanguíneos.
Terapias
As principais linhas de investigação no tratamento de EM estão orientadas para pesquisa da patogenia e heterogenia da EM; para a procura de tratamentos mais cómodos, eficazes e toleráveis para a EMRR; para a criação de terapias para os sub-tipos progressivos; para estratégias de neuroprotecção; e para a procura de tratamentos eficazes dos sintomas. Estão a ser investigados vários tratamentos que limitam os efeitos dos ataques ou que atenuam a perda de funções. Entre os agentes para o tratamento da EMRR que se têm mostrado promissores em segundas fases de ensaios clínicos estão o alemtuzumab (marca comercial Campath), daclizumab (marca comercial Zenapax), rituximab, dirucotide, BHT-3009, cladribina, fumarato de dimetilo, estriol, laquinimod, peginterferão beta-1a, minociclina, estatinas, tensirolímus e teriflunomide.
Biomarcadores
A variedade de manifestações clínicas da EM e a inexistência de exames laboratoriais de diagnóstico estão na origem de atrasos e da impossibilidade de obter diagnósticos preventivos. Estão a ser investigados novos meios de diagnóstico, nos quais se inclui o trabalho com anticorpos anti-mielina, a análise de microarrays de expressões génicas e estudos com soro e líquido cefalorraquidiano, embora nenhum deles tenha mostrado ainda resultados positivos de confiança. Actualmente, não existem métodos laboratoriais acreditados que possam prever o diagnóstico. No entanto, têm vindo a ser propostas várias abordagens promissoras. A investigação sobre a possibilidade de prever a evolução da doença tem-se centrado na monitorização da sua actividade. Os biomarcadores de activação da EM englobam a interleucina 6, o óxido nítrico, a óxido nítrico sintase, a osteopontina e a fetuína-A. Por outro lado, uma vez que a progressão da doença é o resultado de neurodegeneração, está a ser investigado o papel de proteínas que indicam a perda de neurónios, axónios e neuróglia, como neurofilamentos, proteína tau, ácido N-acetilaspártico.
Insuficiência venosa crónica cérebro-espinal
Em 2008, o cirurgião vascular Paolo Zamboni divulgou dados de investigação que sugeriam a relação da EM com uma patologia vascular que designou por insuficiência venosa crónica cérebro-espinal (em inglês: CCSVI), no qual se verifica um estreitamento das principais veias de drenagem cerebral e medular, nomeadamente as veias jugujares e a veia ázigos. Esta situação leva a um aumento da pressão venosa intra-cerebral e subsequente aumento da pressão do líquido céfalo-raquídeo. Zamboni verificou a ocorrência de CCSVI na maioria dos seus pacientes com EM, alegando que 73% deles apresentaram melhorias depois de uma intervenção cirúrgica para corrigir o problema. Foram levantadas algumas controvérsias relativas à investigação de Zamboni, alegando que não houve ensaios cegos ou controlados, ao mesmo tempo que estudos posteriores demonstraram resultados variáveis. Isto deu origem a objecções em relação à hipótese de a CCSVI estar na origem de esclerose múltipla. O tratamento cirúrgico das lesões estenóticas venosas, seria aconselhado mesmo na ausência de EM. No entanto mais estudos são necessários para que este tratamento seja considerado de eleição para a EM, como os próprios investigadores reconhecem. Entretanto, dado o prognóstico e a esperança de vida dos doentes com EM, esta pequena cirurgia está já a ser efetuada, mesmo que a título experimental, em inúmeros centros como no Hospital Saint-Louis em Lisboa. A cirurgia é simples, pequena dilatação da veia estenosada por angioplastia e colocação de stent se necessário, não sendo ético privar estes pacientes de um tratamento que pode alterar para melhor a qualidade e esperança de vida.
Potenciais novos tratamentos com auto-antígeno
Pesquisadores há muito suspeitam que um auto-antígeno - uma molécula normal no corpo que o sistema imunológico erroneamente trata como uma ameaça - pode desencadear a esclerose múltipla. Os principais suspeitos são proteínas na mielina, o isolamento nervoso que corrói os pacientes com a doença. Os pesquisadores analisaram células do sistema imunológico conhecidas como células T, provenientes de um paciente que morreu de EM. As células T normalmente ligam quando encontram fragmentos de proteínas contendo apenas alguns aminoácidos que pertencem a um micróbio invasor, mas também se ligam em pessoas que têm esclerose múltipla. Eles testaram 200 misturas de fragmentos contendo 300 bilhões de variedades cada. Os dois fragmentos com o efeito mais forte acabaram por fazer parte de uma enzima humana chamada sintase guanosina difosfato-L-fucose, que ajuda as células a remodelar os açúcares que estão envolvidos em tudo, desde o armazenamento de memórias até a determinação do nosso tipo sanguíneo. Células T de 12 dos 31 pacientes que tinham sido diagnosticados com EM ou apresentaram sintomas precoces da doença também reagiram à enzima. As células T de quatro dos oito pacientes testados responderam a uma versão bacteriana da enzima - dando credibilidade à ideia recentemente proposta de que as bactérias intestinais podem ajudar a desencadear a doença. Os pesquisadores acham que se a sintase guanosina difosfato-L-fucose se tornar um dos elusivos auto-antígenos da EM, dosar pacientes com ela pode reduzir sintomas como dormência e fraqueza muscular da mesma forma que as injeções de alergia impedem as pessoas de reagir substâncias como o pólen.
