Príon

O especialista em radiação Tikvah Alper e o matemático John Stanley Griffith desenvolveram, na década de 1960, a hipótese de que as encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs) são causadas por um agente infeccioso constituído unicamente por proteínas. Esta hipótese foi formulada para explicar a descoberta que o misterioso agente infeccioso, causador da scrapie e da doença de Creutzfeldt-Jakob, ser resistente à radiação ultravioleta (o UV causa dano direto ao DNA pela excitação de moléculas individuais do polímero de DNA, causando erro ao ser introduzido na seqüência de pares de bases). Francis Crick reconheceu a potencial importância da hipótese de Griffith para a propagação do scrapie na segunda edição de seu famoso "Dogma Central da Biologia Molecular": embora afirmando que o fluxo da sequência de informações de proteína para proteína ou de proteína para RNA e DNA foi "impedido", ele observou que a hipótese de Griffith era potencialmente contraditória (embora ela não tenha sido somente promovida por Griffith). Uma hipótese revisada foi posteriormente formulada, em parte, para acomodar a descoberta da transcrição reversa por Howard Temin e David Baltimore.

A primeira hipótese que tentou explicar como os príons se replicam de uma maneira apenas proteica foi o modelo heterodímero. Este modelo assumia que uma única molécula de PrPSc se liga a uma única molécula de PrPC e catalisa sua conversão em PrPSc. As duas moléculas de PrPSc então se separam e podem continuar a converter mais PrPC. No entanto, um modelo de replicação de príons deve explicar tanto como os príons se propagam quanto por que seu aparecimento espontâneo é tão raro. Manfred Eigen mostrou que o modelo heterodímero requer que a PrPSc seja um catalisador extraordinariamente eficaz, aumentando a taxa da reação de conversão por um fator de cerca de 1015. Este problema não surge se a PrPSc existir apenas em formas agregadas, como amiloide, onde a cooperatividade pode atuar como uma barreira à conversão espontânea. Além disso, apesar de um esforço considerável, a PrPSc monomérica infecciosa nunca foi isolada.

As PrPSc são o agente infeccioso por trás de doenças priônica. A proteína PrPSc foi o primeiro príon - isto é, a proteína infecciosa - a ser descoberto e continua a ser o príon por excelência, não apenas por causa de sua preeminência histórica, mas também por causa de sua associação com uma classe única de doenças fatais. A PrPSc é o único prion conhecido até agora por causar epidemias locais e explosões epizoóticas. Essa proteína é uma variante alternativamente dobrada da proteína priônica celular, PrPC, que é uma proteína regular ancorada à GPI e que está presente na superfície celular de neurônios e outros tipos de células. Através de ressonância magnética (RM) da sequência completa da proteína PrPSc foi observado que a sua sequência de aminoácidos é idêntica à deduzida da sequência do gene da Prn-p, o gene codificador da proteína, eliminando assim qualquer variação na sequência pós-transcricional como uma das possíveis causas das propriedades patogênicas da PrPSc. Além disso, estudos de espectrometria de massa no modelo da PrPSc planejados para revelar qualquer modificação pós-traducional não caracterizada previamente indicaram que, de fato, a PrPSc e a PrPC são quimicamente idênticas. Assim, embora não se possa descartar a possibilidade de que uma pequena fração da PrPSc seja quimicamente modificada então tenha sido eliminada, parece mais provável que a PrPSc e a PrPC difiram apenas quanto às suas estruturas secundárias e/ou terciárias. Infelizmente, a insolubilidade da PrPSc impede que a sua estrutura seja determinada. Entretanto, algumas análises mostram que, de fato, as conformações da PrPSc e da PrPC são bem diferentes. A PrPC tem um alto conteúdo de hélices α (cerca de 40%), mas poucas folhas β (cerca de 3%) (de acordo com as estruturas de seus domínios globulares por RM), enquanto a PrPSc tem um conteúdo menor de hélices α (cerca de 30%), mas um alto conteúdo de folhas β (cerca de 45%). Em um modelo plausível da PrPSc, a sua região N-terminal dobra-se novamente formando uma estrutura chamada β-hélice, em que as folhas do polipeptídeo formam uma hélice voltada para a esquerda, contendo três fitas β paralelas. Apenas as duas hélices C-terminais de PrPC, que estão unidas por uma ligação dissulfeto, mantêm as suas conformações originais. O alto conteúdo de folhas β da PrPSc poderia, presumivelmente, facilitar a agregação da PrPSc em fibrilas amiloides. Fica evidente, então, que a mudança conformacional de PrPC para PrPSc é autocatalítica; isto é, a PrPSc induz a PrPC a se converter em PrPSc.

Proteínas que apresentam comportamento do tipo priônico também são encontradas em alguns fungos, o que tem sido útil para ajudar a compreender os príons de mamíferos. Os príons fúngicos nem sempre causam doenças em seus hospedeiros. Em leveduras, o redobramento de proteínas para a configuração priônica é auxiliado por proteínas chaperonas, como a Hsp104. Todos os príons conhecidos induzem a formação de um dobramento amiloide, no qual a proteína se polimeriza em um agregado que consiste em folhas beta firmemente empacotadas. Os agregados amiloides são fibrilas que crescem em suas extremidades, e se replicam quando a quebra faz com que duas extremidades em crescimento se tornem quatro extremidades em crescimento. O período de incubação das doenças priônicas é determinado pela taxa de crescimento exponencial associada à replicação de príons, que é um equilíbrio entre o crescimento linear e a quebra dos agregados.

Príons causam doença neurodegenerativa por formação de agregados extracelulares dentro do sistema nervoso central que formam placas conhecidas por amilóide, que rompem as estruturas do tecido normal. Este rompimento é caracterizado por "buracos" no tecido que resultam numa arquitetura espongiforme devido a formação de vacúolos nos neurônios. Outras mudanças histológicas incluem a astrogliose e a ausência de uma reação inflamatória. Enquanto o período de incubação das doenças priônicas é geralmente longo, uma vez que os sintomas aparecem, a doença progride rapidamente, levando a danos cerebrais e morte. Os sintomas neurodegenerativos podem incluir convulsões, demência, ataxia e mudanças comportamentais e de personalidade. Todas as doenças priônicas conhecidas são coletivamente denominadas de encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), uma vez que em todas essas doenças os neurônios desenvolvem grandes vacúolos. Ao que se sabe, essas enfermidades não apresentam tratamento e são fatais. Podemos citar alguns exemplos de doenças priônicas: a scrapie (do inglês scrapie: raspar), uma doença neurológica de ovinos e caprinos, assim chamada por causa da tendência que as ovelhas infectadas têm em raspar a lã (eles se esfregam contra as cercas em um esforço de se manter de pé, devido à perda da coordenação muscular); a encefalopatia espongiforme bovina (BSE ou doença da vaca louca), que afeta o gado bovino de forma semelhante; e a kuru, uma doença degenerativa do cérebro que ocorre entre os primitivos habitantes de Papua Nova Guiné (kuru significa tremores) e que é transmitida pelo ritual de canibalismo. Há também uma doença humana esporádica (aparentemente aparece de forma espontânea) com sintomas similares, a doença de Creutzfeldt-Jak.ob (DCJ), uma rara e progressiva desordem cerebelar, que se assemelha e pode ser idêntica à kuru. Além dessas, outras doenças e variantes também foram observadas, conforme vemos na tabela a direta.