Micro-ARN

RNAs não codificantes (ou ncRNA, do inglês non coding RNAs) são moléculas transcritas a partir do genoma e não traduzidas em polipeptídeos, permanecendo geralmente no núcleo da célula, onde exercem sua função principal de regulação da expressão gênica tanto transcricional como pós-transcricional. A interferência por moléculas de RNAs não codificantes que atuam transcricionalmente é considerado um mecanismo epigenético, isto é, uma mudança estável e herdável da expressão gênica ou do fenótipo celular sem que haja alterações na sequência de bases do material genético. NcRNA podem ser divididos em três grandes grupos, em função de seu tamanho. Os dois primeiros correspondem às moléculas bem conservadas entre as espécies, sendo eles (1) MicroRNA (ou miRNA) e RNA de interferência (ou siRNA, do inglês Small interfering RNA) e (2) RNA nucleolares pequenos (ou snoRNA, do inglês small nucleolar RNAs), com tamanhos entre aproximadamente 19 a 30 e 60 a 300 nucleotídeos, respectivamente. O terceiro grupo é representado pelos (3) RNAs longos não codificantes, com pouca conservação e comprimento médio de 2 mil pares de bases. Outros critérios como origem, estrutura, proteínas efetoras associadas e função biológica reduzem os limites entre os grupos de ncRNA e dificultam sua classificação. Apesar de miRNA e siRNA constituírem um único grupo de ncRNA em função de seu tamanho, estrutura, biogênese e mecanismo de ação semelhantes e ampla distribuição filogenética e fisiológica, eles podem ser diferenciados principalmente em função e por sua origem: enquanto os miRNA são tidos como endógenos, ou seja, como produtos do genoma do próprio organismo, os siRNA são considerados primariamente de origem exógena, sendo derivados diretamente de vírus, transposons ou transgenes.

Imagem: Daderot · CC0 · Openverse

"descobriu-se que os miRNAs circulantes são diferencialmente expressos em várias doenças humanas. Essas descobertas começaram a nos fazer entender como as células usam miRNAs como moléculas de comunicação no sofisticado diálogo entre elas".

Imagem: Takemany Showfew · BY-NC-ND · Openverse

Estudos demonstraram que a função miRNA fecal está relacionado à formação da microbiota intestinal e à influência do metabolismo bacteriano "Devido à sua função moduladora, os miRNAs circulantes e particularmente fecais surgiram como uma ferramenta poderosa para o diagnóstico de doenças e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas baseadas em miRNAs."

Imagem: debra solomon · BY-NC-ND · Openverse

A maioria dos genes transcritos em miRNAs se localiza em regiões intergênicas e estão organizados de forma isolada em plantas, C. elegans e humanos, sugerindo que são transcritos a partir de unidades transcricionais independentes. Outros miRNAs estão agrupados no genoma em um arranjo e possuem um padrão de expressão que produz um miRNA primário (pri-miRNA) “policistrônico”, capaz de gerar vários miRNAs distintos após a finalização do processamento. Em Drosophila mais da metade desses genes está organizada em clusters. Os miRNAs também podem ser processados por sequências de íntrons de genes codificantes de proteínas, o que compreende aproximadamente 30% dos miRNAs. O número de genes que codificam miRNAs ultrapassou 110 em C. elegans, 140 na mosca Drosophila melanogaster e 400 em seres humanos, representando cerca de 1% a 2% do número de genes codificadores de proteínas nessas respectivas espécies. Em função do número de genes transcritos em miRNAs já conhecidos e dos diferentes padrões de expressão estabelecidos por estudos de transcriptômica propõe-se que, cada tipo celular tenha um perfil distinto de expressão de miRNA em uma determinada etapa do desenvolvimento embrionário ou tecidual. Esse perfil é resultado da expressão ou não de certas moléculas, como também da abundância destas num dado momento.

Imagem: debra solomon · BY-NC-ND · Openverse

Os miRNAs de plantas geralmente têm um pareamento quase que perfeito com seus mRNA alvos e induzem repressão do gene através da clivagem dos transcritos-alvo. A biogênese dos miRNAs em plantas difere da biogênese dos animais principalmente nas etapas de processamento e exportação. Ao invés de ser clivado pelas duas enzimas, uma dentro e outra fora do núcleo, ambas as clivagens do miRNA nas plantas são realizadas por uma proteína homóloga a Dicer chamada Dicer-like1 (DL1). DL1 é expressa somente no núcleo celular de plantas, indicando que ambas as reações acontecem dentro do núcleo. Antes do complexo dsmiRNA (duplex) ser transportado para fora do núcleo sua extremidade 3’ é metilada por uma RNA metiltransferase chamada HEN1 (Hua-Enhancer 1). Este complexo é então transportado para o citoplasma por uma proteína chamada HST (Hasty), uma homóloga da XPO-5, onde eles se desmontam e o miRNA maduro é então incorporado no RNP.

Imagem: Senado Federal · BY · Openverse

Os miRNAs têm como principal função regular os genes e o genoma, silenciando-os de forma geral, o que pode levar a um aumento ou diminuição na expressão de um gene ou, inclusive, de uma proteína que atua em uma via de sinalização para um determinado contexto celular. Essa regulação pode ocorrer em vários níveis da função gênica, podendo interferir na estruturação da cromatina, no rearranjo cromossomal, em fenômenos de metilação do DNA ou das histonas, na transcrição (por exemplo, no silenciamento de genes promotores), no processamento e estabilidade do RNA e na tradução. Neste sentido, os miRNA podem ser chamados de RNA de interferência (RNAi). Basicamente, a identificação do gene a ser silenciado se dá pelo pareamento de bases complementares com o miRNA específico para o mesmo. Portanto, pode-se dizer que esse silenciamento pode ser reprogramável. Cada situação exige um diferente padrão de expressão gênica, desta forma, a maquinaria de silenciamento pode ser redirecionada através da expressão de novos miRNAs ou da remoção de antigos miRNAs. Assim, quando o genoma se encontra diante de ameaças externas, como bactérias ou vírus, ele pode expressar sequências de miRNAs, que são capazes de reprimir a expressão gênica, fazendo que o mesmo consiga responder à ameaça.

Imagem: Senado Federal · BY · Openverse

A fitoterapia tem sido citada em milhares de trabalhos ligados a miRNAs com diversas aplicações como o uso de fitoterápicos contendo Mir específicos para câncer "O primeiro medicamento direcionado a miRNA, Miravirsen (Santaris Pharma, Dinamarca), Miravirsen é um oligonucleotídeo antisense que inibe o processamento mediado por DROSHA e DICER de precursores miR-122 que aumentam a transcrição do genoma do vírus da hepatite C (HCV)" Outros medicamentos foram para câncer de tireoide (Interpace Diagnostic), o Miravirsen (produzido pela Roche / Santaris) concorre com RG-101 (produzido pela Regulus Therapeutics), e "são destinados ao tratamento da hepatite C". Mas são usados como antiviral aplicando a várias doenças e tipos de câncer "Lumasiran (Oxlumo™) é um pequeno RNA interferente administrado por via subcutânea (siRNA) direcionado ao mRNA para o gene da hidroxiácido oxidase 1 (HAO1; codifica glicolato oxidase) e foi desenvolvido pela Alnylam Pharmaceuticals para o tratamento da hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1)".