Diclofenaco

Na década de 60, o diclofenaco sódico foi fabricado, objetivando a obtenção de um anti-inflamatório não esteroide que proporcionasse uma eficiente atividade e alta tolerância. Foi primeiro introduzido no mercado japonês em 1974, pela Geigy Pharmaceuticals, sob o nome comercial Voltaren®. A partir disso, seu uso foi difundido para mais de 120 países e, no ano de 1986, aproximadamente 150 milhões de pacientes em todo o mundo já utilizavam esta terapia. Este, apesar de sua larga utilização, só foi aprovado em julho de 1988, pelo órgão regulador americano Food and Drug Administration – FDA.

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As drogas no modelo AINE/AINH (Anti-inflamatório não-esteroide) são largamente utilizadas em clínicas. Apesar de seu vago aproveitamento, estes compostos não são completamente conhecidos. Sua ação principal consiste em inibir a síntese de Prostaglandinas, fato importante no fenômeno da inflamação. O diclofenaco sódico é um medicamento derivado do ácido fenilacético, que similarmente aos outros fármacos AINE, agem principalmente inibindo a via ciclo-oxigenas, produtora das prostaglandinas, a qual participa de ações fisiológicas, como a produção de muco gástrico e inibição da secreção ácida no estômago, além de outros derivados. Consequentemente, a inibição das prostaglandinas pode causar um quadro de úlcera gástrica. Há, no mínimo, dois tipos de cicloxigenases que divergem em suas funcionalidades fisiológicas: a Cicloxigenase-1 (COX-1) conhecida também por fisiológica ou constituinte e a cicloxigenase-2 (COX-2), conhecida também como COX patológica. Há, então, a quebra do ácido araquidônico pela COX-1, levando à formação de prostaglandinas (PGs), que se associam com respostas fisiológicas renais, gastrintestinais e vasculares, enquanto a ruptura realizada pela COX-2 leva a produção de PGs que estão presentes no desenvolvimento de processos inflamatórios.

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Este medicamento está indicado para o tratamento de: Dessa forma, as diferentes indicações das formas sódica e potássica do diclofenaco, se devem somente à tecnologia farmacêutica (forma de liberação do fármaco) empregada:

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Foram feitos diversos estudos para medir a eficácia deste fármaco. Síndromes dolorosas da coluna, por exemplo, quando tratadas com diclofenaco, têm sua intensidade reduzida, demonstrado em estudo multicêntrico entre 227 pacientes. Foi observado eficácia em condições ginecológicas dolorosas, principalmente dismenorreia, sendo percebidos alívio dos sintomas após administração deste entre 75 e 150 mg diários. Foram avaliadas mais 414 pacientes com distúrbios reumáticos em atividade de comprimidos de 100 mg de diclofenaco de liberação lenta. Nestes, observou-se resposta positiva em 89,4% destes pacientes no 10ª dia de tratamento e de 94,7% no 20ª dia. Em outro estudo, 91% dos pacientes com cólica renal aguda, testados com a administração de 75 mg do medicamento, sentiram melhoras após o uso do medicamento. Esse alívio foi observado até 3 horas após a administração.

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É contraindicado nos casos de: úlcera de estômago e de intestino ou de alergia ao diclofenaco ou outros anti-inflamatórios similares ou a outros componentes da fórmula (como ao aspartamo em caso de pacientes com fenilcetonuria). Não é indicado para pacientes que têm gastrite, crise de asma, urticária e rinite aguda. Não tomar junto com ácido acetilsalicílico (aspirina) ou com outros medicamentos com atividade inibidora da prostaglandina sintetase (AINEs típicos). Algumas precauções devem ser tomadas antes de iniciar o tratamento caso tenha problemas de estômago e intestino, suspeita de úlcera gástrica ou duodenal, colite ulcerativa (doença crônica causada pela ulceração do cólon e do reto), doença de Crohn (inflamação crônica subaguda que envolve o íleo terminal), doença grave do fígado, doença dos rins ou do coração ou se for paciente idoso. Altas doses de diclofenaco, ou baixas doses por períodos prolongados aumenta o risco de ataque cardíaco, especialmente em pessoas com colesterol LDL alto ou fumantes.

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Pode causar sonolência e fadiga em altas doses.

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Em caso de sobredosagem não há um quadro clínico típico, mas é comum verificarem-se vómitos, diarreia, convulsões e em casos mais graves coma. No entanto, com a devida atuação a probabilidade de recuperação sem nenhuma sequela é quase certa. Apesar de não haver antídoto, a nível hospitalar pode-se administrar carvão ativado ou fazer-se lavagem gástrica, para impedir a absorção do diclofenaco. Existem vários casos clínicos reportados de intoxicação por diclofenaco, sendo que a grande maioria são tentativas de suicídio, cujo desfecho passa pela morte ou pela recuperação, no caso de ocorrer uma atuação rápida e tratamento adequado. É ainda importante referir que a maioria dos casos de intoxicação apenas por diclofenaco possuem um desfecho positivo, com raros efeitos adversos graves como efeitos adversos gastrointestinais, renais, cardíacos e vasculares e também uma inibição reversível da função plaquetária (de acordo com a meia-vida plasmática).

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Os efeitos mais graves desenvolvem-se por doses excessivas e longos períodos de toma do diclofenaco. Sabe-se que em altas doses e períodos prolongados, o diclofenaco está associado a:

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Atualmente existem algumas preocupações relativas ao uso do diclofenaco e aos efeitos cardiovasculares que pode provocar. Como o diclofenaco inibe a síntese de tromboxano A2 (TXA2 - vasoconstritor e estimulador da agregação plaquetária modulada pela COX-1) e de prostaglandina I2 (PGI2 - vasodilatador e inibidor da função plaquetária modulada pela COX-2), faz com que o TXA2 aumente a retenção de fluídos, a pressão arterial e o remodelling cardiovascular, enquanto que a PGI2 vai facilitar a excreção de fluidos e diminuir a pressão arterial. Assim, quanto maior for a inibição da COX-2 e menor a inibição da COX-1, maior será o risco trombótico relacionado com os AINEs, neste caso, com o diclofenaco. O normal funcionamento do sistema cardiovascular requer um equilíbrio entre o tromboxano e a prostaglandina. No entanto, o diclofenaco vai provocar um desequilíbrio, provocando toxicidade e aumentando o risco cardiovascular. Para pessoas com doença cardiovascular preexistente ou risco cardiovascular aumentado, os AINEs são ainda mais prejudiciais, estando relacionados não só com o aumento da pressão arterial, mas também com a diminuição das prostaglandinas. Assim, o diclofenaco pode provocar insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio ou mesmo acidente vascular cerebral (AVC).

O diclofenaco está associado a toxicidade hepática ocasional, que pode ser explicada pela existência de uma reação adversa idiossincrática, uma vez que ocorre a formação de metabolitos tóxicos e/ou intermediários reativos capazes de se ligarem a proteínas dos hepatócitos, desencadeando, presumivelmente, uma resposta alérgica. O mecanismo desta toxicidade é complexo e multifactorial pelo que não está totalmente descrito. No entanto, pode estar relacionado com reações imunológicas e não imunológicas, como a formação de metabolitos reativos ou devido ao contributo de vários mecanismos metabólicos e farmacológicos. A inibição das duas isoformas da COX pode levar a uma diminuição do efeito citoprotetor das prostaglandinas e levar a uma bioativação oxidativa ou à formação de conjugados com a glutationa. Das duas vias de formação de metabolitos reativos descritas, uma envolve o acil-glucuronídeo reativo e a outra a CYP dependente de oxidação que forma como intermediários quinona-iminas. Os metabolitos reativos formam aductos com proteínas que se acumulam nos hepatócitos e, posteriormente, desencadeiam uma cascata de eventos biológicos (possivelmente imunológicos) que podem levar a lesões hepáticas.