Semaglutida
Semaglutida (DCB) ou semaglutido (DCPt), vendida sob as marcas Ozempic, Wegovy ou Rybelsus, entre outras, é um medicamento usado para tratar diabetes tipo 2, obesidade e sobrepeso. Pertence à classe dos análogo do GLP-1. É menos preferido à metformina, embora possam ser usados juntos. Pode melhorar o controle do açúcar no sangue, diminuir o risco de doenças cardíacas e diminuir o risco de problemas renais. É usado por via oral ou por injeção subcutânea.
A semaglutida é um análogo do GLP-1, e exerce seu efeito se ligando aos receptores do peptídeo semelhante a glucagon 1 e imitando sua ação. Isso produz uma miríade de efeitos em várias vias metabólicas:
Controle pancreático e glicêmico
A semaglutida estimula o crescimento e a proliferação das células beta pancreáticas, responsáveis pela produção de insulina, ao mesmo tempo em que atenua o estresse oxidativo e reduz a morte celular (apoptose). Seu controle glicêmico ocorre principalmente por um mecanismo dependente da glicose: ao se ligar aos receptores de GLP-1 nas células beta, eleva os níveis intracelulares de AMPc (cAMP) e ativa a proteína quinase A (PKA) e vias de sinalização relacionadas. Essa cascata altera a dinâmica energética celular e, por fim, promove o influxo de cálcio para dentro da célula, o que desencadeia a exocitose de vesículas contendo insulina para a corrente sanguínea.
Sistema nervoso central e apetite
A semaglutida atravessa a barreira hematoencefálica e interage com o núcleo arqueado do hipotálamo, uma região cerebral essencial para o equilíbrio energético. De maneira aguda, ela suprime o apetite por um mecanismo duplo: estimula diretamente neurônios anorexigênicos que expressam pro-opiomelanocortina (POMC) e transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART), ao mesmo tempo em que inibe neurônios orexigênicos que expressam peptídeo relacionado à aguti (AgRP) e neuropeptídeo Y (NPY). Embora estudos iniciais sugerissem que agonistas do receptor de GLP-1 suprimem ou contornam a atividade dos neurônios AgRP, evidências mais recentes indicam que o tratamento crônico recruta essas células. Evidências pré-clínicas mostram que a ativação dos neurônios AgRP é necessária para que a semaglutida exerça o seu efeito de redução do peso corporal, mesmo com a manutenção da supressão do apetite, sugerindo que esses neurônios desempenham um papel na coordenação de adaptações metabólicas, como o aumento da utilização de gordura. Mecanisticamente, a semaglutida aumenta os níveis circulantes de Corticosterona, e a deleção do receptor de glicocorticoides especificamente nos neurônios AgRP reduz a eficácia do tratamento. Esses achados sustentam um modelo no qual a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) recruta os neurônios AgRP por meio da sinalização por glicocorticoides, contribuindo para a manutenção da perda de peso a longo prazo.
Tecido adiposo e metabolismo
Na obesidade, o tecido adiposo frequentemente se torna disfuncional; à medida que o excesso de energia se acumula, as células do tecido adiposo branco sofrem crescimento hipertrofiado anormal, levando a um pior transporte de oxigênio entre as células (hipóxia), infiltração de macrófagos e inflamação sistêmica. Esse estado disfuncional limita a capacidade do tecido de armazenar lipídios com segurança e reduz a atividade basal de reguladores metabólicos importantes, como a AMPK. A semaglutida age sobre essas alterações ao atenuar a hipertrofia dos adipócitos e limitar o armazenamento excessivo de lipídios por meio da redução da expressão de enzimas lipogênicas como a lipoproteína lipase (LPL) e a ANGPTL4. Mais significativamente, ela influencia o metabolismo da gordura ao promover o "browning" do tecido adiposo branco, convertendo-o em tecido adiposo marrom metabolicamente mais ativo. Isso ocorre por meio da ativação das vias AMPK e SIRT1, que por sua vez aumentam a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1). Essa cascata bioquímica aumenta a termogênese mitocondrial, forçando o organismo a dissipar calorias excedentes como calor e elevando o gasto energético total.
Inflamação e estresse oxidativo
Em condições metabólicas como obesidade e diabetes, a inflamação crônica e o estresse oxidativo promovem dano celular e resistência à insulina. A semaglutida apresenta potentes propriedades sistêmicas anti-inflamatórias e antioxidantes por modular as vias de sinalização da SIRT1 e da NRF2. Essa ativação reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO/ROS) e atenua o estresse do retículo endoplasmático. Além disso, a semaglutida inibe fatores de transcrição pró-inflamatórios como NF-κB e JNK. No tecido adiposo, ela diminui significativamente a infiltração de macrófagos e suprime a expressão de fatores inflamatórios de neutrófilos como S100A8, S100A9 e CXCL2. Como consequência, reduz a liberação sistêmica de citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF-α.
Envelhecimento celular e autofagia
O envelhecimento patológico e as doenças metabólicas costumam se caracterizar por mitocôndrias defeituosas, acúmulo de proteínas mal dobradas e senescência celular. Células senescentes secretam uma mistura nociva de moléculas inflamatórias conhecida como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Estudos pré-clínicos sugerem que a semaglutida contrabalança esses processos ao ativar as vias AMPK e SIRT1, fundamentais para a autofagia e a mitofagia celulares. Ao aumentar a expressão de proteínas como parkin e TFEB, a semaglutida favorece a eliminação de organelas danificadas. Além disso, ao bloquear fatores de transcrição FOXO e NF-κB, o fármaco modula o SASP e aumenta proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, potencialmente retardando a degeneração tecidual e oferecendo benefícios antienvelhecimento.
Modulação imune e infecção
A semaglutida parece influenciar o sistema imunológico por meio de uma complexa rede intestino-cérebro-imunidade. A ativação central de receptores GLP-1 pela semaglutida sinaliza, por meio dos sistemas endógeno opioide e adrenérgico, para suprimir a inflamação periférica. Em condições como a obesidade, a integridade prejudicada da barreira intestinal pode permitir que lipopolissacarídeos bacterianos (LPS, ou endotoxinas) entrem na corrente sanguínea, desencadeando respostas imunes intensas via receptores TLR4. A semaglutida atenua essa liberação de citocinas pró-inflamatórias induzida por LPS. Além disso, em modelos animais de sepse polimicrobiana, demonstrou-se que a semaglutida reduz a carga bacteriana em múltiplos órgãos e promove a homeostase de células T reguladoras (Tregs) por meio da ativação de FOXP3.
A FDA, agência regulatória de medicamentos dos Estados Unidos, aprovou o medicamento para o tratamento da obesidade crônica em adultos com índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais, ou em adultos com IMC de 27 ou mais e pelo menos uma condição relacionada ao peso, como pressão alta, diabetes tipo 2 ou dislipidemia. O medicamento, chamado Wegovy, cujo princípio ativo é a semaglutida, é uma forma sintética do hormônio GLP-1, que é produzido naturalmente no intestino e ajuda a regular o apetite e o consumo de alimentos. Este é o primeiro medicamento aprovado para tratamento de obesidade crônica pela FDA desde 2014. O tratamento com o Wegovy é administrado por injeção subcutânea uma vez por semana e deve ser usado em conjunto com uma dieta reduzida em calorias e aumento da atividade física. A aprovação foi baseada em resultados de ensaios clínicos que mostraram que pacientes tratados com Wegovy perderam em média 12,4% do peso corporal em comparação com o grupo placebo. O medicamento também foi considerado seguro e bem tolerado.
O semaglutido está contraindicado em pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou em pessoas com neoplasia endócrina múltipla de tipo 2.
A semaglutida pode causar uma variedade de efeitos colaterais, embora muitos sejam manejáveis ou transitórios.
Dinâmica gastrointestinal
Os efeitos adversos mais comuns incluem náusea, diarreia, vômito, constipação e dor abdominal. Esses efeitos gastrointestinais são dependentes da dose e, em geral, apresentam intensidade leve a moderada. Em geral, são transitórios, com maior intensidade nas primeiras 8 a 12 semanas de escalonamento da dose, e tendem a diminuir com o tempo. O fármaco retarda o esvaziamento gástrico, o que pode causar indigestão e arrotos e, raramente, gastroparesia ou obstrução intestinal.
Risco biliar
O tratamento com semaglutida associa-se a maior risco de doença biliar, especialmente cálculos biliares (colelitíase). Embora inicialmente se tenha pensado que isso fosse apenas consequência da perda ponderal rápida, o mecanismo exato pode envolver redução da motilidade da vesícula biliar e alterações na composição dos ácidos biliares.
Segurança pancreática e tireoidiana
Historicamente, os agonistas do receptor de GLP-1 carregavam alertas sobre pancreatite aguda e câncer de pâncreas. No entanto, ensaios clínicos cardiovasculares de grande escala com semaglutida não demonstraram aumento estatisticamente significativo na incidência dessas condições em humanos. A bula norte-americana contém um aviso em caixa para tumores de células C da tireoide. Esse alerta baseia-se em estudos com roedores; nesses animais, há alta densidade de receptores de GLP-1 nas células C da tireoide, o que leva a hiperplasia e tumores quando estimuladas. Em contraste, a tireoide humana expressa esses receptores de forma muito limitada, tornando o risco de carcinoma medular da tireoide altamente específico para roedores e clinicamente improvável em humanos. Ainda assim, a semaglutida é contraindicada em pessoas com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Efeitos microvasculares
Ensaios iniciais observaram aumento de complicações relacionadas à retinopatia diabética. Análises posteriores esclareceram que esse agravamento inicial da retinopatia pré-existente é um efeito secundário da queda rápida e acentuada da glicemia, e não um efeito tóxico direto da semaglutida sobre os olhos.
Outros efeitos
A semaglutida costuma causar um aumento benigno da frequência cardíaca em repouso (cerca de 3 batimentos por minuto), sem associação com eventos cardiovasculares adversos. Em janeiro de 2026, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos solicitou a retirada do alerta sobre comportamento e ideação suicida dos medicamentos agonistas do receptor de GLP-1. Uma revisão sistemática de 2024 com 6 estudos mostrou que, embora em alguns casos a massa corporal magra permanecesse inalterada, houve episódios de redução significativa da massa magra (0% a 40%). No entanto, a revisão concluiu que, em todos os estudos, a razão entre massa magra e massa corporal total aumentou, o que sustenta a continuidade do uso do medicamento.
