Antineoplásico

Os agentes antineoplásicos são usados principalmente em ambientes médicos para tratar o câncer. Como alguns medicamentos antineoplásicos também apresentam atividade antiviral, eles são utilizados no tratamento de certas doenças infecciosas virais. Certos medicamentos baseados em hormônios esteroides (usados na terapia endócrina), embora não possuam atividade antineoplásica direta, podem regular o equilíbrio hormonal no corpo e suprimir certos adenocarcinomas funcionais, tornando-os comumente usados em terapias combinadas com agentes antineoplásicos. Adicionalmente, os antineoplásicos são empregados em pesquisas científicas para compreender melhor a biologia molecular do câncer através do estudo de seus efeitos farmacológicos.

O primeiro medicamento antineoplásico, a mostarda nitrogenada (clormetina), foi desenvolvida na década de 1940 por Louis S. Goodman e Alfred Gilman, Sr., por meio da modificação química do gás mostarda (quimicamente conhecido como sulfeto de diclorodietil). Posteriormente, o cloridrato de clormetina foi aprovado para uso clínico em 1949 como o primeiro medicamento antineoplásico para o tratamento de linfoma e linfoma de Hodgkin. O primeiro medicamento à base de mostarda nitrogenada aromática, o clorambucil, foi aprovado em 1957 para o tratamento da leucemia linfocítica crônica. Os primeiros medicamentos antineoplásicos foram, em sua maioria, identificados por meio de triagem aleatória utilizando tumores transplantáveis em animais. As células tumorais exibem atividade fosforamidase maior que a das células normais, e o grupo fosforila, atuando como um grupo retirador de elétrons, reduz a densidade da nuvem eletrônica no átomo de nitrogênio nas mostardas nitrogenadas. Baseando-se nesse princípio, H. Arnold sintetizou a ciclofosfamida em 1957, o que se tornou um sucesso clínico. No mesmo ano, Charles Heidelberger e seus colegas sintetizaram a 5-fluoruracila baseando-se no princípio da isoeletronicidade, alcançando também sucesso clínico. Esses dois fármacos foram os primeiros antineoplásicos eficazes sintetizados com base em princípios teóricos.

A variedade de medicamentos antineoplásicos utilizados na prática clínica é ampla e evolui rapidamente, com sua classificação ainda não totalmente padronizada. Geralmente, são categorizados com base em suas ações farmacológicas e alvos.

A população das células de um tumor inclui células em proliferação, células quiescentes (fase G0) e células que não se proliferam. A razão de células tumorais ativas na divisão para o total da população de células tumorais é conhecida como fração de crescimento (GF, do inglês growth fraction). O intervalo decorrido desde o fim da divisão celular até o término da divisão subsequente é chamado de ciclo celular, e é composto de quatro fases: a fase que antecede a síntese de DNA (fase G1), a fase de síntese do DNA (fase S), a fase de pós-síntese de DNA (fase G2) e a fase de mitose (fase M).

Atualmente, os fármacos citotóxicos usados clinicamente não possuem seletividade ideal para células tumorais em relação às células normais, o que significa que, ao matar células tumorais malignas, eles também causam algum grau de dano aos tecidos normais. As reações tóxicas são um fator chave que limita a dosagem usada na quimioterapia e também afetam a qualidade de vida dos pacientes. Alguns fármacos de alvo molecular entre os medicamentos não citotóxicos, como os inibidores da via de sinalização tumoral, podem atingir especificamente certos sítios moleculares nas células tumorais que normalmente não são expressos ou são minimamente expressos nas células normais. Portanto, os medicamentos não citotóxicos geralmente apresentam alta segurança, boa tolerabilidade e reações tóxicas mais brandas.

O desenvolvimento de resistência pelas células tumorais aos agentes antineoplásicos é uma das principais causas do fracasso da quimioterapia. Algumas células tumorais apresentam resistência natural, onde são inerentemente insensíveis a certos medicamentos, como as células tumorais na fase G0, que geralmente não respondem à maioria dos medicamentos antineoplásicos. Outras células tumorais desenvolvem resistência adquirida, tornando-se insensíveis a medicamentos aos quais eram inicialmente sensíveis após um período de tratamento. A forma mais proeminente e comum de resistência é a resistência múltipla a medicamentos (MDR) ou resistência pleiotrópica a medicamentos, onde as células tumorais desenvolvem resistência a múltiplos fármacos antineoplásicos estrutural e mecanicamente diversos após a exposição a um único fármaco. Os mecanismos de resistência medicamentosa são complexos, variando de acordo com a droga e envolvendo múltiplos mecanismos de resistência para o mesmo fármaco. A base genética da resistência foi estabelecida, com células tumorais apresentando uma taxa de mutação fixa durante a proliferação, e cada mutação pode originar linhagens de tumores resistentes. Portanto, quanto maior for o tumor (ou seja, mais divisões), maior será a probabilidade de surgirem linhagens resistentes. A hipótese da célula-tronco tumoral sugere que as células-tronco tumorais são uma das principais causas do fracasso da quimioterapia, sendo a resistência medicamentosa uma das suas características. Pesquisas modernas indicam que as células tumorais têm maior probabilidade de desenvolver resistência a fármacos de alvo molecular.

Devido à falta de seletividade dos fármacos citotóxicos, eles provocam efeitos colaterais significativos. Além do desenvolvimento de novos medicamentos não citotóxicos para reduzir os efeitos colaterais, a modificação das formas farmacêuticas das drogas citotóxicas é uma estratégia importante. Em 1906, Paul Ehrlich propôs o conceito de sistemas de entrega de medicamentos direcionados. Formulações direcionadas, consideradas a quarta geração de formas farmacêuticas, são avaliadas como apropriadas para os agentes antineoplásicos. Tais formulações melhoram a especificidade dos fármacos não citotóxicos e conferem seletividade aos fármacos citotóxicos. As primeiras formulações direcionadas possuíam caráter passivo em sua maioria. Em 1961, o hematologista britânico Alec Bangham inventou os lipossomas. Em 1971, os lipossomas foram usados pela primeira vez como carreadores de medicamentos, marcando a primeira formulação passiva direcionada. Lipossomas permitem que os medicamentos matem ou inibam seletivamente a proliferação das células cancerígenas, aumentando a seletividade pelos tecidos linfoides. Como as células tumorais contêm concentrações mais altas de fosfatases e acilases do que as células normais, o encapsulamento de medicamentos anticancerígenos em lipossomas facilita a liberação do medicamento devido à ação enzimática e aumenta a retenção do medicamento nas áreas-alvo. As formulações de direcionamento ativo incluem carreadores de medicamentos modificados (como microemulsão de zinco e ibuprofeno), pró-fármacos (por exemplo, a ciclofosfamida) e complexos droga-macromolécula. Devido à sua maior seletividade, as formulações de direcionamento ativo entregam os medicamentos diretamente na área-alvo, melhorando a eficácia terapêutica.

A maioria dos fármacos antineoplásicos é preparada industrialmente através de síntese total ou semissíntese, enquanto alguns medicamentos (por exemplo, os fármacos antineoplásicos à base de polipeptídeos ou proteínas) são produzidos em larga escala por meio de métodos biofarmacêuticos ou pela extração de componentes naturais.

Com uma compreensão mais profunda da patogênese tumoral e da regulação da diferenciação, proliferação e apoptose celulares em nível molecular, os agentes antineoplásicos migraram dos tradicionais efeitos citotóxicos para o direcionamento a múltiplas vias moleculares. Os medicamentos antineoplásicos de alvo molecular recém-comercializados podem ser divididos em fármacos químicos de pequenas moléculas e fármacos biotecnológicos. Os primeiros consistem principalmente em vários inibidores de cinase de pequenas moléculas, ao lado de inibidores de proteassoma e alguns fármacos epigenéticos. Os últimos, representados por medicamentos baseados em anticorpos monoclonais, estão se tornando cada vez mais a base da terapia contra o câncer. Essas classes de medicamentos superam os tradicionais agentes citotóxicos diretos. O desenvolvimento dos fármacos antineoplásicos de alvo molecular é atualmente um tema de grande destaque no desenvolvimento de medicamentos.