História da aspirina
A história da aspirina começou com sua síntese e produção em 1899. Antes disto o ácido salicílico foi usado medicinalmente desde a antiguidade. Medicamentos feitos a partir de salgueiro e outras plantas ricas em salicilato apareceram em tabletes de argila da antiga Suméria, bem como no Papiro Ebers do Antigo Egito. Hipócrates referiu-se ao uso de chá salicílico para reduzir febres por volta de 400 a.C., e faziam parte da farmacopeia da medicina ocidental na Antiguidade Clássica e na Idade Média. O extrato da casca de salgueiro tornou-se reconhecido por seus efeitos específicos na febre, dor e inflamação em meados do século XVIII. No século XIX os farmacêuticos estavam experimentando e prescrevendo uma variedade de produtos químicos relacionados à salicilina, o componente ativo do extrato de salgueiro.
Medicamentos derivados de salgueiros e outras plantas ricas em salicilato fazem parte das farmacopeias pelo menos desde a antiga Suméria. O Papiro Ebers, um texto médico egípcio de ca. 1543 a.C., menciona o uso de salgueiro e murta (outra planta rica em salicilato) para tratar febre e dor. As preparações de casca de salgueiro tornaram-se parte padrão da materia medica da medicina ocidental, começando pelo menos com o médico grego Hipócrates no século V a.C.; ele recomendou mastigar a casca do salgueiro para aliviar a dor ou a febre, e beber chá feito dela para aliviar a dor durante o parto. O enciclopedista romano Aulo Cornélio Celso, em seu De Medicina de ca. 30 d.C., sugeriu extrato de folha de salgueiro para tratar os quatro sinais de inflamação: vermelhidão, calor, inchaço e dor. Os tratamentos com salgueiro também apareceram em De Materia Medica de Dioscórides e na Naturalis Historia de Plínio, o Velho. Na época de Cláudio Galeno, a casca de salgueiro era comumente usada nos mundos romano e árabe, como uma pequena parte de uma grande e crescente farmacopeia botânica.
O principal ponto de virada para medicamentos com salicilato ocorreu em 1763, quando uma carta do capelão inglês Edmund Stone foi lida em uma reunião da Royal Society, descrevendo o poder dramático do extrato da casca de salgueiro para curar a febre - uma constelação mal definida de sintomas, incluindo febre intermitente, dor e fadiga, que se referiam principalmente à malária. Inspirado pela doutrina das assinaturas para procurar um tratamento para as pessoas próximas às águas salobras que eram conhecidas por causá-la, Stone havia provado a casca de um salgueiro em 1758 e notou uma adstringência que lembrava a cura padrão - e cara - da febre da casca peruana (súber). Ele coletou, secou e pulverizou uma quantidade substancial de casca de salgueiro e, nos cinco anos seguintes, testou-a em várias pessoas doentes com febre. Em seu registro Stone relatou sucesso consistente, descrevendo os efeitos do extrato de salgueiro como idênticos aos da casca peruana, embora um pouco menos potente (De fato, o princípio ativo da casca peruana era a quinina, que atacava a causa infecciosa da malária, enquanto o ingrediente ativo do extrato de salgueiro, a salicina, aliviou os sintomas da malária mas não conseguiu curá-la.) O relatório de Stone foi publicado no Philosophical Transactions of the Royal Society e, no final do século XVIII o salgueiro estava ganhando popularidade como substituto barato da casca peruana. :17–34
Síntese do ácido acetilsalicílico
Ao assumir o controle da administração geral da Bayer em 1890, Duisberg começou a expandir o programa de pesquisa de medicamentos da empresa. Ele organizou um grupo farmacêutico para a criação de novos medicamentos, liderado pelo ex-químico universitário Arthur Eichengrün, e um grupo de farmacologia para testar os medicamentos, liderado por Heinrich Dreser (a partir de 1897, após períodos sob Wilhelm Siebel e Hermann Hildebrandt). Em 1894 o jovem químico Felix Hoffmann se juntou ao grupo farmacêutico. Dreser, Eichengrün e Hoffmann seriam as figuras-chave no desenvolvimento do ácido acetilsalicílico como a droga aspirina (embora seus respectivos papéis tenham sido objeto de alguma disputa). :65–68
Nomeando a droga
O nome Aspirina foi derivado do nome do produto químico ASA - Acetilspirsäure em alemão. Spirsäure (ácido salicílico) foi nomeado para a planta filipendula ulmaria, Spirea ulmaria, da qual poderia ser derivada. :40 Aspirina tomou a - para a acetilação, - spir - de Spirsäure -, e acrescentou in como um nome típico de medicamento que termina para facilitar a expressão. Na rodada final de propostas de nomenclatura que circulavam pela Bayer, ela se resumia a aspirina e euspirina; eles temiam que a aspirina pudesse lembrar os clientes da aspiração, mas Arthur Eichengrün argumentou que Eu - (que significa "bom") era inapropriado porque geralmente indicava uma melhoria em relação a uma versão anterior de um medicamento similar. Como a substância em si já era conhecida, a Bayer pretendia usar o novo nome para estabelecer sua droga como algo novo; em janeiro de 1899 eles se decidiram por aspirina. :73 :27
Direitos e venda
Sob a liderança de Carl Duisberg, a Bayer estava firmemente comprometida com os padrões de medicamentos éticos, em oposição aos medicamentos patenteados. Medicamentos éticos eram medicamentos que só podiam ser obtidos através de um farmacêutico, geralmente com receita médica. A publicidade de medicamentos diretamente aos consumidores era considerada antiética e fortemente contestada por muitas organizações médicas; esse era o domínio dos medicamentos patenteados. Portanto, a Bayer se limitou a comercializar aspirina diretamente com os médicos. :80–83 Quando a produção da aspirina iniciou em 1899, a Bayer enviou pequenos pacotes com a droga a médicos, farmacêuticos e hospitais, informando-os sobre os usos da aspirina e encorajando-os a publicarem sobre os efeitos da droga e sua efetividade. Quando resultados positivos começaram a aparecer e o entusiasmo cresceu, a Bayer procurou garantir a patente e a marca registrada quando possível. A aspirina não era elegível para patente na Alemanha (apesar de ter sido aceita brevemente antes da decisão ser revogada), mas foi patenteada na Grã-Bretanha (em 22 de dezembro de 1898) e nos Estados Unidos (Patente US 644.077, emitida em 27 de fevereiro de 1900). A patente britânica foi revogada em 1905, e a patente dos Estados Unidos também foi questionada, mas acabou sendo mantida. :77–80
No início da Primeira Guerra Mundial, em 1914, a Bayer estava enfrentando concorrência em todos os seus principais mercados, de produtores locais da ASA e de outras empresas farmacêuticas alemãs (particularmente Heyden e Hoechst). O mercado britânico foi imediatamente fechado para as empresas alemãs, mas a manufatura britânica não conseguiu atender à demanda, especialmente com suprimentos de fenol, necessários para a síntese da ASA, sendo amplamente utilizados na fabricação de explosivos. Em 5 de fevereiro de 1915 as marcas comerciais da Bayer no Reino Unido foram anuladas, para que qualquer empresa pudesse usar o termo aspirina. O mercado australiano foi conquistado pela Aspro, depois que os fabricantes da Nicholas-Aspirin perderam lá um direito exclusivo de curta duração para uso do nome aspirina. Nos Estados Unidos a Bayer ainda estava sob controle alemão - embora a guerra interrompesse os vínculos entre a fábrica estadunidense da Bayer e a sede da Bayer alemã -, mas a escassez de fenol ameaçava reduzir a produção de aspirina a um gotejamento, e as importações através do Oceano Atlântico foram bloqueadas pela Marinha Real Britânica. :97–110
Para garantir o fenol para a produção de aspirina e, ao mesmo tempo, ajudar indiretamente o esforço de guerra alemão, agentes alemães nos Estados Unidos orquestraram o que ficou conhecido como Grande Conspiração do Fenol. Em 1915 o preço do fenol subiu a tal ponto que a fábrica de aspirina da Bayer foi forçada a cortar drasticamente a produção. Isso foi especialmente problemático porque a Bayer estava instituindo uma nova estratégia de marca em preparação para o vencimento da patente da aspirina nos Estados Unidos. Thomas Edison, que precisava de fenol para fabricar discos fonográficos, também enfrentava problemas de abastecimento; em resposta, ele criou uma fábrica de fenol capaz de bombear doze toneladas por dia. O excesso de fenol de Edison parecia destinado à produção do ácido pícrico. :39–41 :109–113 Embora os Estados Unidos tenham permanecido oficialmente neutros até abril de 1917, estavam cada vez mais dando apoio aos Aliados por meio do comércio. Para combater isso, o embaixador alemão Johann Heinrich von Bernstorff e o funcionário do Ministério do Interior Heinrich Albert foram encarregados de minar a indústria estadunidense e manter o apoio público à Alemanha. Um de seus agentes era um ex-funcionário da Bayer, Hugo Schweitzer. :38–39 Schweitzer fechou um contrato para uma empresa de fachada chamada Chemical Exchange Association para comprar todo o excesso de fenol de Edison. Muito do fenol iria para a subsidiária estadunidense da Chemische Fabrik von Heyden, de propriedade alemã; Heyden era o fornecedor do ácido salicílico da Bayer para a fabricação de aspirina. Em julho de 1915 as fábricas de Edison vendiam cerca de três toneladas de fenol por dia para Schweitzer; a produção de ácido salicílico de Heyden logo voltou ao normal e, por sua vez, a fábrica de aspirina da Bayer também estava funcionando. :40–41
A partir de 1915 a Bayer criou uma série de empresas de fachada e subsidiárias nos Estados Unidos, para se proteger contra a possibilidade de perder o controle de seus ativos locais, se os Estados Unidos entrassem na guerra e para permitir que a Bayer entre em outros mercados (por exemplo, uniformes do exército). Depois que os Estados Unidos declararam guerra à Alemanha em abril de 1917, o guardião de propriedade estrangeira A. Mitchell Palmer começou a investigar empresas de propriedade alemã e logo voltou sua atenção para a Bayer. Para evitar ter de entregar todos os lucros e ativos ao governo, a administração da Bayer transferiu as ações para uma nova empresa, nominalmente de propriedade de estadunidenses, mas controlada pelos líderes germano-estadunidenses da Bayer. Palmer, no entanto, logo descobriu esse esquema e confiscou todas as propriedades estadunidenses da Bayer. Depois que o Trading with the Enemy Act foi alterado para permitir a venda dessas participações, o governo leiloou a fábrica de Rensselaer e todas as patentes e marcas comerciais da Bayer nos Estados Unidos, incluindo até a marca Bayer e o logotipo cruzado da Bayer. Foi comprado por uma empresa de medicamentos patenteados, Sterling Drug. :42–49 Os direitos sobre a aspirina da Bayer e os direitos sobre o nome e as marcas registradas da Bayer foram vendidos de volta para a Bayer AG em 1994 por US$ 1 bilhão.
Com a chegada da mortal pandemia de gripe espanhola de 1918, a aspirina - seja qual for o nome - garantiu a reputação de uma das drogas mais poderosas e eficazes na farmacopeia da época. Suas propriedades de redução da febre deram a muitos pacientes doentes força suficiente para lutar contra a infecção, e grandes e pequenas empresas de aspirina conquistaram a lealdade dos médicos e do público - quando podiam fabricar ou comprar aspirina suficiente para atender à demanda. Apesar disso, algumas pessoas acreditavam que os alemães colocaram o vírus da gripe espanhola na aspirina da Bayer, causando a pandemia como uma tática de guerra. :136–142 A patente U.S. ASA expirou em 1917, mas Sterling possuía a marca registrada da aspirina, que era o único termo comumente usado para o medicamento. Em 1920 a United Drug Company desafiou a marca registrada da aspirina, que se tornou oficialmente genérica para venda ao público nos Estados Unidos (embora tenha permanecido registrada quando vendida para atacadistas e farmacêuticos). Com a demanda crescendo rapidamente na esteira da gripe espanhola, logo havia centenas de marcas de "aspirina" à venda nos Estados Unidos. :151–152
Diversificação de mercado
Entre a Primeira e a Segunda Guerra Mundial muitas novas marcas de aspirina e produtos à base de aspirina entraram no mercado. A empresa australiana Nicholas Proprietary Limited, por meio das agressivas estratégias de marketing de George Davies, transformou a aspro em uma marca global, com força particular na Austrália, Nova Zelândia e Reino Unido. :153–161 Marcas dos Estados Unidos como Burton's Aspirin, Molloy's Aspirin, Cal-Aspirin e St. Joseph Aspirin tentaram competir com a americana Bayer, enquanto novos produtos como Cafaspirin (aspirina com cafeína) e Alka-Seltzer (uma mistura solúvel de aspirina e bicarbonato de sódio) dão novos usos à aspirina. :161–162 Em 1925 a alemã Bayer tornou-se parte da IG Farben, um conglomerado de antigas empresas de tingimento; as marcas de aspirina da IG Farben e, na América Latina, a Cafiaspirina com cafeína (co-administrada com Sterling Products) competiam com aspirinas mais baratas, como por exemplo Geniol. :78,90
Após a Segunda Guerra Mundial, com o conglomerado IG Farben desmantelado por causa de seu papel central no regime nazista, a Sterling Products comprou metade da Bayer Ltd, a subsidiária britânica da Bayer - a outra metade da qual já possuía. No entanto, a Bayer Aspirin representava apenas uma pequena fração do mercado britânico de aspirina, devido à concorrência da Aspro, Disprin (um medicamento solúvel de aspirina) e outras marcas. A Bayer Ltd começou a procurar novos analgésicos para competir com mais eficácia. Depois de vários medicamentos compostos de sucesso moderado que utilizavam principalmente aspirina (Anadin e Excedrin), Laurie Spalton, gerente da Bayer Ltd, ordenou uma investigação de uma substância que os cientistas de Yale descobriram, em 1946, ser o derivado metabolicamente ativo da acetanilida: o acetaminofeno (paracetamol). Após ensaios clínicos, a Bayer Ltd trouxe o acetaminofeno ao mercado como Panadol em 1956. :205–207
O mecanismo das propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas da aspirina era desconhecido durante o apogeu da droga no início a meados do século XX; a explicação de Heinrich Dreser, amplamente aceita desde que a droga foi lançada no mercado, era que a aspirina aliviava a dor agindo no sistema nervoso central. Em 1958 Harry Collier, bioquímico do laboratório londrino da empresa farmacêutica Parke-Davis, começou a investigar a relação entre as quininas e os efeitos da aspirina. Em testes em cobaias, Collier descobriu que a aspirina, se administrada antes, inibia os efeitos de bronco-constrição da bradicinina. Descobriu que o corte do nervo vago das cobaias não afetava a ação da bradicinina ou o efeito inibitório da aspirina - evidência de que a aspirina atuava localmente para combater a dor e a inflamação, em vez de no sistema nervoso central. Em 1963 Collier começou a trabalhar com a estudante de graduação em farmacologia da Universidade de Londres Priscilla Piper, para determinar o mecanismo preciso dos efeitos da aspirina. No entanto, era difícil determinar com precisão os acontecimentos bioquímicos em animais de pesquisa vivos, e os testes in vitro em tecidos animais removidos não se comportaram como os testes in vivo. :223–226
Os efeitos da aspirina na coagulação sanguínea (como antiagregante plaquetar) foram observados pela primeira vez em 1950 por Lawrence Craven. Craven, médico de família na Califórnia, orientava pacientes de amigdalectomia a mascarem aspergum, uma goma de mascar com aspirina. Descobriu que um número incomum de pacientes teve que ser hospitalizado por sangramento grave e que esses pacientes estavam usando grandes quantidades de Aspergum. Craven começou a recomendar aspirina diária a todos os seus pacientes e afirmou que os pacientes que seguissem o regime de aspirina (cerca de 8.000 pessoas) não teriam sinais de trombose. No entanto, os estudos de Craven não foram levados a sério pela comunidade médica, porque ele não tinha feito um placebo - estudo controlado e tinha publicado apenas em revistas obscuras. :237–239 A ideia de usar aspirina para prevenir doenças de coagulação (como ataques cardíacos e derrames) foi revivida na década de 1960, quando o pesquisador médico Harvey Weiss descobriu que a aspirina tinha um efeito anti-adesivo nas plaquetas sanguíneas (e ao contrário de outros medicamentos antiplaquetários em potencial, a aspirina apresentava baixa toxicidade). O hematologista do Conselho de Pesquisa Médica John O'Brien percebeu a descoberta de Weiss e, em 1963, começou a trabalhar com o epidemiologista Peter Elwood no potencial da aspirina para drogas anti-trombose. Elwood iniciou um teste em larga escala com aspirina como medicamento preventivo para ataques cardíacos. O Nicholas Laboratories concordou em fornecer comprimidos de aspirina, e Elwood alistou sobreviventes de ataque cardíaco em um estudo duplo-cego - sobreviventes de ataque cardíaco eram estatisticamente mais propensos a sofrer um segundo ataque, reduzindo muito o número de pacientes necessários para detectar com segurança se a aspirina tinha efeito sobre os ataques cardíacos. O estudo começou em fevereiro de 1971, embora os pesquisadores logo tivessem de interromper o mesmo quando investigações do epidemiologista estadunidense Hershel Jick sugeriram que a aspirina evitava ataques cardíacos, apontando porém que os ataques cardíacos eram mais mortais. Jick descobriu que menos usuários de aspirina eram admitidos em seu hospital por ataques cardíacos do que aqueles que não a usavam, e uma possível explicação era que a aspirina fazia com que os pacientes de ataque cardíaco morressem antes de chegar ao hospital; os resultados iniciais de Elwood descartaram essa explicação. Quando os experimentos de Elwood terminaram em 1973, mostraram uma redução modesta, mas não estatisticamente significativa, de ataques cardíacos entre o grupo que tomava aspirina. :239–246
