Paracetamol
O paracetamolDCI, também conhecido por acetaminofeno e, comercialmente, por Tylenol, Panadol e Ben-u-ron, é um fármaco com propriedades analgésicas e antipiréticas utilizado essencialmente para tratar a febre e a dor leve e moderada, embora existam poucas evidências de que o seu uso seja realmente eficaz no alívio da febre em crianças. É geralmente vendido em combinação com outros princípios activos, como nos antitussígenos, ou em medicamentos para o alívio da dor com opiáceos, onde o paracetamol é usado para o alívio da dor severa, como a dor oncológica ou pós-operatória. Geralmente é administrado por via oral embora também esteja disponível para uso por via rectal ou intravenosa, pelo que pode apresentar-se na forma de cápsulas, comprimidos, supositórios ou gotas. Os efeitos duram entre duas e quatro horas.
Na Antiguidade e durante o período medieval, os antipiréticos conhecidos eram os compostos presentes na casca do salgueiro-branco (uma família de compostos conhecidos como salicilatos, que deram origem ao conhecido ácido acetilsalicílico) e outros compostos contidos na casca da quina. A cortiça da quina era usada para a obtenção do quinino, composto com actividade antimalárica. O quinino tem também actividade antipirética. Os esforços para isolar a salicilina e o ácido salicílico, tiveram lugar em meados e finais do século XIX, e foi conseguido pelo químico da Bayer, Felix Hoffmann (isto também foi feito pelo químico francês Charles Frédéric Gerhardt quarenta anos antes, mas ele abandonou o trabalho depois de decidir que ele era inviável). Quando a quina começou a escassear na década de 1880, foi necessário procurar alternativas. Dois agentes antipiréticos foram desenvolvidos nesses anos: a acetanilida em 1886 e a fenacetina em 1887. Nessa altura, o paracetamol tinha sido sintetizado por Harmon Northrop Morse através da redução do p-nitrofenol com o estanho em ácido acético glacial. Isto aconteceu em 1873 (em outras fontes em 1878), mas o paracetamol não foi usado com fins medicinais durante décadas. Em 1893, o paracetamol foi encontrado na urina de pessoas que tinham tomado fenacetina, tendo sido isolado como um composto branco, cristalino e de sabor amargo. Em 1899 o paracetamol foi identificado como sendo um metabolito da acetalinida. Esta descoberta foi ignorada durante algum tempo.
Síntese da molécula
A reacção do p-aminofenol com anidrido acético produz a acetilização do primeiro, obtendo-se como produtos da reacção o paracetamol e o ácido acético.
O paracetamol diferencia-se dos AINEs clássicos (anti-inflamatórios não-esteroides), pois, apesar dos seus efeitos analgésicos e antipiréticos, este fármaco não apresenta ações anti-inflamatórias nem anticoagulantes significativas. Adicionalmente, em doses terapêuticas, não origina efeitos gastrointestinais adversos. Apesar de ser um dos analgésicos mais utilizados a nível mundial, o seu mecanismo de ação está pouco elucidado, existindo diversas teorias e argumentos em relação a este tema. Existem quatro mecanismos propostos, nomeadamente, a inibição da prostaglandina H sintetase, a interação com recetores canabinóides, a interação com recetores serotoninérgicos e, por fim, a inibição da óxido nítrico sintetase.
Prostaglandina H sintetase
A via da cicloxigenase (COX) leva à formação de mediadores envolvidos na inflamação, febre, agregação plaquetária e proteção da mucosa do trato gastrointestinal. Nesta via, a enzima prostaglandina H sintetase (PGHS, ou COX) promove a transformação do ácido araquidónico em PGG2, pela COX, e posteriormente em PGH2, pela POX. O paracetamol, devido à sua capacidade redutora, intervém no metabolismo de um substrato importante desta enzima, levando à diminuição da sua ação. Apesar de atuar ao nível da COX, o paracetamol difere dos restantes AINEs, na medida em que a sua ação verifica-se predominantemente a nível do SNC, sendo a sua ação periférica insignificante. Para além disso, não apresenta efeitos anti-inflamatórios nem inibe o tromboxano A2. Estas diferenças justificam-se pelo facto de o paracetamol atuar com maior eficácia em ambientes com baixos níveis de peróxidos e de ácido araquidónico.
Recetores Canabinóides
No cérebro, o paracetamol pode conjugar-se com o ácido araquidónico, através de uma enzima hidrolase, originando um composto denominado 4-araquidonoilfenolamina (AM404) (Fig. 3). Este composto não atua diretamente nos recetores canabinóides pois tem uma baixa afinidade para eles mas, através de uma ação indireta, leva ao aumento da concentração de canabinóides endógenos e à diminuição de anandamida que levaria à ativação de nociceptores.
Recetores Serotoninérgicos
Vários estudos evidenciam a ação analgésica do paracetamol relaciona-se com a via serotoninérgica descendente, na medida em que potencia a ação da serotonina (5-HT), através de uma interação com os seus recetores.
Óxido Nítrico Sintetase
O óxido nítrico (NO) é um neurotransmissor produzido em resposta à ativação do recetor NMDA (N-metil-D-aspartato) e responsável pela amplificação da atividade nociceptiva neuronal. Assim, ao inibir a NO sintetase, o paracetamol tem a capacidade de diminuir a perceção da dor.
O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado, local onde grande quantidade desta substância converte-se em compostos inactivos, por formação de sulfatos e glicuronídeo, sendo posteriormente excretado pelos rins. Somente uma pequena parte é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P-450 no fígado. Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são devidos a um metabolito alquilado menor (a imina N-acetil-p-benzoquinona) e não ao próprio paracetamol ou alguns dos seus metabolitos principais. Este metabolito tóxico reage com grupos sulfidrilos. Em doses normais, é neutralizado rapidamente, combinando-se irreversivelmente com o grupo sulfidrilo do glutatião para produzir um composto não tóxico que é excretado pelos rins. A eficácia dos tratamentos medicamentosos pode variar muito entre os indivíduos, o que pode levar à diminuição da eficácia ou ao aumento das reações adversas. Grande parte da variação pode ser atribuída à genética, mas fatores ambientais, como estado nutricional, estado da doença e composição bacteriana do intestino, também podem influenciar profundamente.
A evidência de toxicidade hepática poderá desenvolver-se em um prazo de um a quatro dias, embora, em casos graves, pode ser evidente a partir de 12 horas. Podem surgir problemas no quadrante superior direito. Os estudos laboratoriais podem mostrar a evidência de necrose hepática maciça com elevação da AST, ALT, bilirrubina, e tempo de coagulação aumentado (nomeadamente, aumento do tempo da protrombina). Depois de uma sobredosagem de paracetamol, quando AST e ALT excederem os 1000 UI/L, pode ser diagnosticada hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol. Contudo a AST e ALT podem exceder 10 000 UI/L. Geralmente a AST é um pouco superior à de ALT na hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol. Usando um nomograma, que foi desenvolvido em 1975, consegue-se calcular o risco de toxicidade baseado-se na concentração sérica de paracetamol num determinado número de horas após a ingestão. Para determinar o potencial risco de hepatotoxicidade, o nível de paracetamol é rastreado ao longo do nomograma padrão. Um nível de paracetamol estabelecido nas primeiras quatro horas após a ingestão pode subestimar o valor no sistema porque o paracetamol pode ainda estar em via de ser absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Uma demora da determinação do nível de paracetamol no organismo não é recomendável, devido a que nestes casos as estimativas poderiam não ser adequadas e um nível tóxico, em qualquer momento, é suficiente para administrar o antídoto.
Considerações gerais
O paracetamol tem um índice terapêutico muito ajustado. Isto significa que a dose normal é próxima da dose em que se considera haver sobredosagem, tornando-o um fármaco relativamente perigoso. Uma única dose de paracetamol de dez gramas ou doses continuadas de cinco gramas/dia em um não consumidor de bebida alcoólica com boa saúde, ou quatro gramas/dia num consumidor habitual de álcool, pode causar danos significativos no fígado. Sem um tratamento adequado, no momento oportuno, a sobredosagem de paracetamol pode originar uma falência hepática seguida de morte em poucos dias. Em virtude da fácil aquisição, sem receita médica, o paracetamol é utilizado em muitas tentativas de suicídio.
Hepatotoxicidade
Como mencionado anteriormente, o paracetamol é metabolizado em compostos inactivos por combinação com sulfato e glicuronídeo, sendo uma pequena parte metabolizada pelo sistema de enzimas citocromo P450. Os citocromos oxidam o paracetamol para produzir uma substância intermediária muito reactiva, a imina N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI). Em condições normais a NAPQI é neutralizada pela acção do glutatião. Em situações de toxicidade por paracetamol, as vias metabólicas do sulfato e do glicuronídeo ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol é desviada para o sistema do citocromo P450, onde se produz NAPQI. Consequentemente a quantidade de glutatião é esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares. Assim, sendo o NAPQI um composto eletrofílico altamente reativo, vai-se ligar ao grupo cisteína das proteínas formando adutos, causando danos irreversíveis e morte de muitos hepatócitos, levando a necrose hepática aguda. Em estudos efectuados em animais, determinou-se que é necessário consumir-se 70% do glutatião hepático antes de ocorrer a hepatotoxicidade.
Nefrotoxicidade
A fisiopatologia da toxicidade renal não está completamente esclarecida, mas é maioritariamente atribuída, tal como acontece na toxicidade hepática, à activação metabólica local do paracetamol pelo citocromo P450 (isoenzima 2E1) e pela consequente reação do metabolito NAPQI com constituintes vitais celulares aí presentes. No entanto, outros mecanismos foram também identificados como potenciais promotores de nefrotoxicidade, nomeadamente a prostaglandina endoperoxidase sintetase (PGES) presente no rim. Esta enzima liga-se com tão elevada afinidade ao composto, que os metabolitos reativos (mais provavelmente o NAPQI) formam-se mesmo em doses terapêuticas. . Sendo assim, a consequência será a mesma descrita anteriormente: formação de metabolitos tóxicos, ligação covalente a proteínas celulares, seguida de morte celular e necrose tecidual.
Factores de risco
Segundo alguns, a dose tóxica de paracetamol é muito variável. Para estas fontes, nos adultos, dose únicas superiores a dez gramas ou 150 mg/kg têm uma razoável probabilidade de causar hepatotoxicidade. Ainda segundo tais fontes, toxicidade poderia também ocorrer quando doses múltiplas menores dentro de 24 horas excederem esses níveis, ou mesmo com a ingestão crônica de doses tão baixas como 4 gramas/dia, e morte com tão baixas como 6 gramas/dia. Segundo outras fontes, em crianças, doses acima de 200 mg/kg podem potencialmente causar toxicidade. Este limiar mais alto é devido às crianças terem os rins e fígado proporcionalmente maiores ao tamanho do corpo que os adultos e por isso, serem mais tolerantes à superdosagem de paracetamol que os adultos. A sobredosagem involuntária em crianças, raramente origina doença ou morte com as doses crônicas supraterapêuticas sendo a causa principal da toxicidade em crianças.
Evolução
As pessoas que ingeriram uma sobredosagem de paracetamol, em geral não apresentam sintomas durante as primeiras 24 horas. Os sintomas mais comuns, que aparecem inicialmente e desaparecem ao fim de algumas horas, são: a anorexia, náuseas, vómitos e sudação. Ao tratar-se essa sintomatologia, o doente pode sentir que o pior já passou, no entanto, consoante a dose ingerida, ainda pode aparecer a falência hepática. No caso de uma sobredosagem elevada, pode acontecer o aparecimento de coma e acidose metabólica, mesmo antes da falência hepática. São os hepatócitos que são afectados à medida que vão metabolizando o paracetamol. Pode também acontecer a insuficiência renal aguda, embora seja mais rara. Isto é geralmente causado por uma falência hepatorenal ou por uma falência orgânica múltipla. A insuficiência renal aguda pode também ser a primeira manifestação clínica de toxicidade. Nestes casos, tem sido sugerido que o metabolito tóxico é produzido em maior quantidade nos rins do que no fígado.
O paracetamol é extremamente tóxico para os gatos e não deve ser administrado em nenhuma situação. Os sintomas iniciais de intoxicação incluem vómitos, salivação, descoloração da língua e gengivas. Cerca de dois dias depois da ingestão de paracetamol, os efeitos nocivos no fígado são bem visíveis, aparecendo a icterícia. Ao contrário do que acontece nos seres humanos, os gatos não morrem pela hepatotoxicidade do paracetamol, mas sim porque em vez da formação de meta-hemoglobina, aparecem os corpos de Heinz nos glóbulos vermelhos, impedindo o aporte de oxigénio às células, acabando por aparecer a hipóxia. O tratamento pode ser possível para doses pequenas, mas deve ser extremamente rápido. O uso de paracetamol em canídeos também é contraindicado, embora o grau de toxicidade nestes animais seja menor que nos felinos. Em caso de toma inadevertida em gatos ou overdose em cães, o animal deve ser levado ao veterinário para este proceder à desintoxicação. Os efeitos da intoxicação podem incluir danos ao fígado, anemia hemolítica, danos oxidativos às hemácias e tendências à hemorragia. Não existem remédios caseiros, e os danos irreversíveis ao fígado dependem da rapidez com que é iniciada a intervenção veterinária. O tratamento da overdose de paracetamol pelo veterinário pode envolver o uso de terapia fluida (soro fisiológico), acetilcisteína, metionina ou S-adenosilmetionina (SAMe) para retardar os danos ao fígado e cimetidina para proteger contra a ulceração gástrica. Quando há hepatotoxicidade, não é possível revertê-la.
Um estudo foi publicado online na revista Psychological Science revelou que os comprimidos de paracetamol e outros medicamentos contra a dor que contêm acetaminofeno podem inibir as emoções de prazer. Estudos anteriores já haviam mostrado que essa medicação tinha um efeito similar com as emoções de pavor. Um estudo recente demonstrou que o paracetamol (Tylenol) também pode tornar as pessoas insensíveis a emoções positivas e negativas. Um estudo da Universidade de Toronto sugere que a ingestão de paracetamol pode prejudicar a sua capacidade de tomar decisões e identificar erros. Para a realização do estudo, foram analisados 62 voluntários – metade ingeriu 1 grama de paracetamol e os restantes tomaram apenas placebo. Depois, todos tiveram de executar as mesmas tarefas: carregar num botão quando a letra F aparecesse e não pressionar caso o o ecrã mostrasse a letra E. O grupo que tomou paracetamol não só carregou mais vezes no botão quando aparecia a letra E, como deixaram passar várias vezes a letra F sem pressionar o dispositivo.
